De nouvelles preuves montrent que les thérapies basées sur le GLP-1 abaissent non seulement les niveaux de glucose et aident à perdre du poids, mais réduisent également l'inflammation du cœur, des reins, du foie et du cerveau, révélant ainsi un potentiel thérapeutique plus large au-delà du métabolisme.
Actions antiinflammatoires des médicaments GLP-1 dans tous les organes. Les agonistes du GLP-1R exercent de vastes effets anti-inflammatoires sur plusieurs organes périphériques, notamment le système nerveux central, les poumons, le système cardiovasculaire, le foie, l'intestin, les reins et les articulations. Les preuves issues d’études précliniques et cliniques soutiennent leurs rôles anti-inflammatoires dans le système cardiovasculaire, le foie, les reins et les articulations. Cependant, les effets anti-inflammatoires potentiels de la signalisation GLP-1 dans le système nerveux central, les poumons et l’intestin restent à élucider et justifient des recherches plus approfondies.
Dans une étude récente publiée dans le Journal d'investigation cliniqueles chercheurs ont examiné les effets et les mécanismes anti-inflammatoires du peptide 1 de type glucagon (GLP-1) thérapies basées sur.
Le développement de GLP-1 médicaments a transformé les options thérapeutiques pour les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) qui ne parviennent pas à obtenir un contrôle glycémique suffisant avec les traitements existants. Ces médicaments ont également apporté des bénéfices significatifs aux personnes obèses qui n’ont pas réussi à perdre suffisamment de poids grâce à des modifications de leur mode de vie. GLP-1 les médicaments diminuent les taux de complications associées à l'obésité et DT2.
Un nombre croissant de preuves suggèrent que GLP-1 a des actions anti-inflammatoires indépendantes de ses actions métaboliques. Comprendre comment GLP-1 régule l'inflammation fournira un aperçu des avantages pléiotropes de GLP-1 récepteur (GLP-1R) agonisme. Dans la présente étude, les chercheurs ont résumé les effets anti-inflammatoires de GLP-1 médicaments, couvrant les concepts émergents et leur pertinence clinique.
Sommaire
Effets anti-inflammatoires des médicaments GLP-1 indépendants de la perte de poids
Plusieurs GLP-1 les médicaments, notamment le sémaglutide, le liraglutide et l'exénatide, réduisent les taux plasmatiques de protéine C-réactive (CRP), un substitut de l'inflammation systémique, chez les personnes obèses ou DT2. Cela peut être dû en partie à des améliorations de la perte de poids et du contrôle de la glycémie. Dans le grand SOUTENIR et PIONNIER essais, seulement environ 20 à 60 % des CRP la réduction était expliquée par le poids et la glycémie. Dans PIONNIER-2, sémaglutide oral réduit CRP, contrairement à l'empagliflozine, malgré une perte de poids similaire. Des médicaments plus puissants, tels que le sémaglutide, le tirzépatide et le liraglutide, peuvent avoir des effets anti-inflammatoires supérieurs.
Néanmoins, GLP-1 les médicaments exercent également des effets anti-inflammatoires indépendants de leurs effets métaboliques. Par exemple, une dose unique de sémaglutide ou d’exénatide a réduit les taux circulants de facteur de nécrose tumorale (TNF-α) chez des souris confrontées à un lipopolysaccharide (LPS). De plus, l'exénatide régule à la baisse TNF et l'interleukine-1β (IL1B) dans les cellules mononucléées du sang périphérique humain. Ces effets se manifestent quelques heures avant toute réduction de poids significative. En plus, IL-6 la perfusion élève GLP-1 chez la souris mais pas chez l'homme, soulignant une régulation de l'inflammation spécifique à l'espèce.
Médicaments GLP-1 dans les inflammations neuro- et cardiovasculaires
Les microglies sécrètent des cytokines pro-inflammatoires lors de leur activation, stimulant les astrocytes réactifs à proximité et amplifiant la neuroinflammation locale. Un traitement de cinq mois avec PEGylé exénatide (NLY01) s'est avéré diminuer la sécrétion du complément 1q (C1q), IL-1αet TNF-α par les microglies primaires de souris, limitant ainsi la conversion des astrocytes en un phénotype neurotoxique. On ne sait pas clairement si ces actions anti-inflammatoires neuronales de GLP-1 les médicaments dépendent GLP-1R activité. De nombreux effets neuroprotecteurs restent associés de manière causale aux mécanismes anti-inflammatoires, et certains modèles de souris atteints de la maladie d'Alzheimer n'ont pas répondu au sémaglutide ou au tirzépatide, soulignant que tous les avantages neuronaux ne sont pas cohérents d'une étude à l'autre.
Dans des modèles murins de la maladie de Parkinson, le traitement par NLY01 pendant cinq mois a été protecteur contre la neurodégénérescence. De plus, dans un modèle murin transgénique de la maladie d'Alzheimer, le traitement au liraglutide a été associé à des améliorations de la fonction de mémoire. Toutefois, l'étude souligne que l'attribution directe de ces effets à GLP-1R-les voies anti-inflammatoires médiées restent à démontrer de manière concluante.
Il a été rapporté qu'un traitement de 14 semaines avec le liraglutide diminuait la taille des plaques d'athérosclérose dans les aortes de souris. En revanche, les souris témoins présentant une perte de poids correspondante n’étaient pas protégées contre l’athérosclérose, ce qui suggère que le liraglutide a des effets anti-athérogènes indépendants de la perte de poids. De même, le sémaglutide réduit la taille et la charge des plaques, et régule à la baisse un programme génétique pro-inflammatoire chez la souris.
Chez les souris présentant un infarctus aigu du myocarde, le traitement par le liraglutide a diminué la IL6 expression et circulation IL-6 niveaux. De plus, les essais cliniques montrent qu'une action prolongée GLP-1 les médicaments diminuent les événements cardiovasculaires chez les personnes atteintes DT2 ou l'obésité. Ces bénéfices surviennent rapidement après le début du traitement, ce qui suggère que GLP-1 les médicaments peuvent réduire les événements cardiovasculaires, au moins en partie, grâce à des mécanismes indépendants de la perte de poids. L'examen note également que GLP-1 les médicaments réduisent les complications dans des conditions telles que l'apnée obstructive du sommeil (AOS), élargissant leur pertinence cardiométabolique.
Médicaments GLP-1 contre l'inflammation des reins et du foie
Il a été constaté que le traitement par un analogue de l'exénatide diminuait de manière significative l'accumulation de lipides hépatiques, le poids du foie et les taux plasmatiques d'alanine transaminase chez les souris suivant un régime riche en graisses trans ; ces effets ont été abrogés en Glp1r-des souris nulles suivant le même régime. Les essais cliniques ont rapporté des résultats favorables avec GLP-1 médicaments chez les personnes atteintes de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique.
Dans un essai clinique, traitement d'un an par dulaglutide chez des personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique (MRC) et DT2 a entraîné une augmentation du débit de filtration glomérulaire estimé par rapport à l'insuline glargine. Dans un essai distinct impliquant DT2 patients, le traitement par sémaglutide a diminué le risque de MRC et les décès cardiovasculaires de 24 %, retardant ainsi la progression du dysfonctionnement rénal sur quatre ans. L'analyse a également souligné que les bénéfices rénaux et hépatiques des médicaments GLP-1 semblent mécaniquement liés à la fois aux améliorations métaboliques systémiques et à la signalisation anti-inflammatoire locale.
Médicaments GLP-1 contre l'arthrite et l'inflammation pulmonaire
Une dose unique de liraglutide administrée avant LPS Il a été constaté que l'exposition chez la souris atténuait les lésions pulmonaires, réduisant ainsi l'expression de IL-6, IL-1βet TNF dans les poumons. De même, le traitement quotidien au liraglutide a régulé négativement le ligand 2 de la chimiokine du motif CC pulmonaire (Ccl2) et IL-6 chez la souris lors d'une infection grippale. De même, une dose unique de sémaglutide a régulé négativement IL-1β, TNFet IL-6 expression dans un modèle d’inflammation pulmonaire polymicrobienne induite par la septicémie. Les résultats dans les poumons dépendent du modèle ; le liraglutide a exacerbé les lésions pulmonaires induites par la bléomycine chez la souris, contrastant avec les effets protecteurs chez LPSde grippe et de sepsis.
Dans un modèle d’arthrose, une seule injection de liraglutide a diminué la synovite et la sensibilité à la douleur, sans affecter le poids corporel. Dans les chondrocytes primaires de souris stimulés par IL-1βle traitement au liraglutide est régulé à la baisse TNF et l'oxyde nitrique synthase 2 (N°2). Dans un essai clinique impliquant des personnes obèses souffrant d'arthrose du genou, le sémaglutide a été associé à une plus grande amélioration de l'indice d'arthrose. Cependant, la revue note que ces résultats, bien que prometteurs, restent préliminaires et nécessitent une confirmation dans des études de résultats plus vastes.
Considérations sur les mécanismes et l'expression des récepteurs
La revue souligne que GLP-1R l'expression dans les tissus périphériques immunitaires et non immuns est très faible et techniquement difficile à détecter, ce qui nécessite l'utilisation de méthodes multimodales validées. Les actions anti-inflammatoires surviennent probablement à la fois directement GLP-1R activation dans des types de cellules rares et diaphonie neuronale ou métabolique indirecte. Le double de Tirzepatide GLP-1R et GIPR l'agonisme peut conférer des effets anti-inflammatoires distincts, dont certains persistent même lorsque les neurones sont atteints. GLP-1R la signalisation est altérée.
Remarques finales
Bien que les organes périphériques aient une GLP-1R expression, GLP-1 les médicaments exercent des effets anti-inflammatoires par le biais de mécanismes indirects et directs impliquant une diaphonie neuronale, immunitaire et vasculaire. Compte tenu de ces effets anti-inflammatoires, on suppose que GLP-1 les médicaments pourraient altérer les défenses immunitaires de l'hôte ; cependant, les preuves actuelles n’indiquent pas un risque plus élevé d’infection ou de cancer lié à l’obésité. Bien que des cholécystites aient été rapportées, de vastes essais cliniques n'ont pas étayé les signaux de pancréatite, et les preuves actuelles n'indiquent pas de risques accrus d'infection ou de cancers liés à l'obésité. L'examen fait en outre une distinction entre les avantages établis en matière de résultats (MCV, MRCet AOS) et des pathologies encore à l'étude (neurodégénérescence, arthrite et certains paramètres hépatiques).
