Les changements liés à l'âge dans les fibroblastes, cellules qui créent la structure de la peau, contribuent au développement d'un mélanome agressif et résistant au traitement chez les hommes, selon une recherche sur la souris menée par le Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.
L'étude a été publiée en ligne le 6 septembre dans Cellule.
Le risque de développer un mélanome, un cancer de la peau potentiellement mortel, augmente avec l’âge. Les hommes sont plus à risque que les femmes et ont tendance à développer des mélanomes plus agressifs et difficiles à traiter, en particulier à un âge avancé, explique Ashani Weeraratna, Ph.D., professeur émérite Bloomberg, professeur EV McCollum et président du département de biochimie et de biologie moléculaire à Johns Hopkins. L’étude a été codirigée par Yash Chhabra, Ph.D., qui est désormais professeur adjoint au Fox Chase Cancer Center à Philadelphie.
Weeraratna et ses collègues ont démontré que les changements liés à l'âge dans les cellules normales entourant les cellules tumorales (le microenvironnement tumoral) contribuent aux résultats du cancer. Ils ont donc voulu savoir si les changements liés à l'âge et au sexe pouvaient interagir pour contribuer aux disparités liées au sexe dans le mélanome.
Le mélanome est beaucoup plus agressif chez les hommes que chez les femmes. Les cellules normales autour des tumeurs vieillissent-elles différemment chez les hommes et les femmes ?
Ashani Weeraratna, Ph.D., professeure distinguée Bloomberg, professeure EV McCollum et présidente du département de biochimie et de biologie moléculaire de l'université Johns Hopkins
Les fibroblastes produisent du collagène, une protéine qui confère à la peau sa structure et sa résistance. Dans des recherches antérieures, Weeraratna et ses collègues ont montré que les changements liés à l’âge dans les fibroblastes favorisent la propagation des cellules tumorales du mélanome et conduisent à des résultats plus défavorables. Aujourd’hui, ils confirment que les fibroblastes vieillissent différemment chez les hommes et les femmes, et que les changements liés à l’âge qui se produisent dans les fibroblastes masculins contribuent à des mélanomes plus agressifs et difficiles à traiter.
En transplantant des cellules tumorales de mélanome chez des souris mâles ou femelles âgées, ils ont constaté que les dommages à l'ADN s'accumulaient davantage dans les cellules transplantées chez les souris mâles, et ce, peu importe que les cellules tumorales transplantées proviennent de souris mâles ou femelles.
« Ce ne sont pas les cellules tumorales mâles ou femelles qui sont en cause », explique-t-elle. « Les changements liés à l'âge dans les fibroblastes mâles qui constituent le microenvironnement tumoral expliquent les différences dans les dommages à l'ADN. »
Lors d'expériences comparant des fibroblastes d'hommes et de femmes âgés, ils ont découvert que les fibroblastes mâles accumulaient des espèces réactives de l'oxygène qui stressent et endommagent les cellules. Ils ont également découvert que les fibroblastes mâles âgés produisent des niveaux plus élevés de protéine morphogénique osseuse 2 (BMP2), une protéine généralement impliquée dans le développement des os et du cartilage.
L'augmentation de la production de BMP2 par des approches génétiques ou protéiques recombinantes rend les cellules du mélanome plus invasives et résistantes aux thérapies anticancéreuses ciblées. Le blocage de la production de BMP2 par un inhibiteur naturel les rend plus sensibles aux thérapies anticancéreuses chez les souris mâles et femelles.
Cette étude a des implications importantes pour la recherche sur le cancer. Actuellement, la plupart des études précliniques sur le cancer utilisent de jeunes souris. Cependant, Weeraratna montre qu'il est essentiel d'étudier le cancer chez des souris plus âgées et des cellules humaines vieillissantes.
« Nous devons également comprendre si les hommes et les femmes réagissent différemment aux thérapies et mieux adapter leur thérapie aux différences liées au sexe et à l’âge », dit-elle.
Weeraratna et son équipe étudient actuellement la manière dont les changements liés à l’âge et au sexe dans les cellules du système immunitaire entourant les cellules du mélanome affectent la manière dont les tumeurs répondent aux thérapies de stimulation des cellules immunitaires de plus en plus utilisées pour traiter le mélanome. Ils aimeraient également étudier les changements liés à l’âge et au sexe dans d’autres cancers, notamment le cancer du pancréas.
Les autres auteurs de l'étude sont Sneha Pramod, Daniel J. Zabransky, Vania Wang, Agrani Dixit, Ruzhang Zhao, Edwin Kumah, Megan L. Brezka, Kevin Truskowski, Asmita Nandi, Gloria E. Marino-Bravante, Alexis E. Carey, Naina Gour, Devon A. Maranto, Murilo R. Rocha, Elizabeth I. Harper, Justin Ruiz, Evan J. Lipson, Elizabeth M. Jaffee, Kristin Bibee, Joel C. Sunshine et Hongkai Ji de Johns Hopkins ; Mitchell E. Fane du Fox Chase Cancer Center de Philadelphie ; et Laura Hüser de Johnson & Johnson. Fane et Hüser travaillaient à Johns Hopkins au moment où l'étude a été menée.
Cette étude et ses auteurs sont soutenus en partie par Johns Hopkins, le National Cancer Institute (subventions P30CA00697356, P01CA114046, U01CA227550, R01CA232256 et R01CA207935), les National Institutes of Health (subvention 5T32CA009071-40), le Howard Hughes Medical Institute, le Conquer Cancer Foundation Young Investigator Award, la Cholangiocarcinoma Foundation Research Fellowship, le MD Anderson GI SPORE Career Enhancement Program, une bourse Maryland Cancer Moonshot à Johns Hopkins et la Dermatology Foundation. Ji et Zhao bénéficient du soutien de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) et d'un Team Science Award de la Melanoma Research Alliance.
Weeraratna siège au conseil d'administration de reGAIN Therapeutics. Jaffee déclare avoir reçu des subventions, du soutien ou des honoraires d'Abmeta, Genocea, Achilles, DragonFly, Candel Therapeutics, du Parker Institute, Lustgarten, Genentech, AstraZeneca et Break Through Cancer. Johns Hopkins a reçu des subventions de Roche/Genentech au nom de Zabransky. Ces relations sont gérées par l'Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflits d'intérêts.
