Une équipe de chercheurs de l'Université de Géorgie a démontré avec succès qu'un ensemble de petites molécules de type médicament peuvent bloquer l'activité d'une protéine clé du SRAS-CoV-2; fournissant une voie prometteuse pour de nouvelles thérapies COVID-19.
Dirigée par Scott Pegan, directeur du Center for Drug Discovery de l'UGA, l'équipe a été la première à évaluer la protéine PLpro SARS-CoV-2, connue pour être essentielle dans d'autres coronavirus pour sa réplication et sa capacité à supprimer la fonction immunitaire de l'hôte.
Le PLpro de SARS-CoV-2 s'est comporté différemment de son prédécesseur qui a provoqué l'épidémie de SRAS en 2003. Plus précisément, nos données suggèrent que le SARP-CoV-2 PLpro est moins efficace dans ses rôles de suppression immunitaire. Cela peut être l'une des raisons sous-jacentes pour lesquelles le virus actuel n'est pas aussi mortel que le virus de l'épidémie de 2003. «
Scott Pegan, professeur, sciences pharmaceutiques et biomédicales, College of Pharmacy, Université de Géorgie
La pandémie de COVID-19 a touché plus de vies dans le monde que l'épidémie de SRAS de 2002-03, mais son taux de mortalité est inférieur selon les chiffres disponibles début juin.
Après l'épidémie de SRAS, l'Organisation mondiale de la santé a signalé 8 098 cas et 774 décès, soit un taux de mortalité de près de 10%. Selon le tableau de bord COVID-19 de l'Université Johns Hopkins le 3 juin, il y avait 6 435 453 cas confirmés dans le monde et 382 093 décès – un taux de mortalité de près de 6%.
D'un point de vue évolutif, il n'est pas bon qu'un virus soit mortel pour l'hôte, et le SRAS en 2003 a été particulièrement mortel, selon Pegan.
« Le virus COVID-19 infecte, mais les gens ne font pas de fièvre avant d'être contagieux. Par conséquent, l'accent est mis sur la façon dont les facteurs de virulence comme PLpro ont été modifiés par nature pour donner au virus une meilleure chance, de son point de vue, de coexister avec nous « , a-t-il déclaré.
« De toute évidence, nous ne voudrions pas qu'il coexiste, mais COVID-19 semble avoir résolu le paradoxe de Boucle d'or d'être au bon endroit au bon moment et avec le bon niveau d'infection. »
Pegan a collaboré avec les scientifiques de l'UGA David Crich, Ralph Tripp et Brian Cummings pour explorer des inhibiteurs conçus pour éliminer le PLpro et arrêter la réplication du virus.
Ils ont commencé avec une série de composés découverts il y a 12 ans et qui se sont révélés efficaces contre le SRAS, mais le développement a été interrompu car le SRAS n'avait pas réapparu.
« De toute évidence, nous voyons maintenant que le coronavirus actuel va probablement être avec nous pendant un certain temps -; sinon celui-ci, alors probablement d'autres types de coronavirus », a déclaré Pegan. « Ces composés sont un bon point de départ pour le développement thérapeutique. Ils ont toutes les propriétés que vous voudriez généralement trouver dans un médicament, et ils ont des antécédents de non-toxicité. »
Ces composés, des inhibiteurs de PLpro à base de naphtalène, se sont révélés efficaces pour arrêter l'activité PLpro du SRAS-CoV-2 ainsi que la réplication. Ils offrent une voie de développement rapide potentielle pour générer des thérapies ciblées par PLpro à utiliser contre le SRAS-CoV-2.
« Le genre de petites molécules que nous développons sont parmi les premières qui sont spécifiquement conçues pour cette protéase de coronavirus », a déclaré Pegan. « Jusqu'à présent, la plupart des travaux thérapeutiques contre le SRAS ont ciblé un autre facteur de virulence, C3Lpro.
C'est un excellent début avec un objectif différent. Nous espérons que nous pourrons en faire un point de départ pour la création d'un médicament que nous pourrons obtenir devant la Food and Drug Administration. «
Quatre laboratoires UGA, dont des étudiants, ont apporté leur expertise au projet. Le laboratoire de Pegan a utilisé des techniques de modélisation pour localiser les différences entre PLpro dans l'épidémie de 2003 et l'épidémie actuelle, révélant la faiblesse comparative du SARS-CoV-2 PLpro et suggérant des inhibiteurs potentiels pour les tests.
Le chimiste médicinal David Crich, professeur et Georgia Research Alliance et David Chu Eminent Scholar in Drug Design, a fourni des conseils sur la compréhension des attributs des inhibiteurs et travaille à la synthèse de nouveaux composés aux propriétés améliorées.
Ralph Tripp, expert en virus respiratoires et maladies apparentées, est l'éminent chercheur éminent en études vaccinales et thérapeutiques de Georgia Research Alliance et professeur de maladies infectieuses au College of Veterinary Medicine.
Brian Cummings, professeur et chef des sciences pharmaceutiques et biomédicales, a couvert la toxicologie, s'assurant que les composés testés tuaient leurs cibles prévues sans provoquer d'effets toxiques pour l'hôte.
Le document de l'équipe apparaît en ligne dans la revue ACS Infectious Diseases, publiée par l'American Chemical Society. Outre Pegan, Crich et Tripp, les co-auteurs incluent Robert Jeff Hogan, professeur de biosciences vétérinaires et d'imagerie diagnostique; Jackelyn Murray, chercheur scientifique; les étudiants diplômés Brendan Freitas et Ian Durie; et les étudiants de premier cycle Jaron Longo et Holden Miller.
