Selon une nouvelle étude qui révèle un mécanisme majeur par lequel les anticorps anti-CTLA-4 induisent des toxicités inflammatoires au cours de thérapies antitumorales par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, les lymphocytes T réactifs au microbiote déclenchent une colite chez les souris hébergeant le microbiote de souris capturées dans la nature. . Les résultats pourraient faire progresser le développement d’inhibiteurs CTLA-4 de nouvelle génération qui favorisent les réponses immunitaires antitumorales sans déclencher de maladie intestinale.
Les immunothérapies anticancéreuses avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont largement utilisées pour promouvoir les réponses immunitaires antitumorales dans une gamme de cancers humains. Cependant, ils peuvent également entraîner des toxicités inflammatoires appelées événements indésirables d’origine immunitaire (irAE). La colite – une maladie intestinale chronique caractérisée par une inflammation de la paroi interne du côlon – est un EI fréquent et grave qui peut entraîner l’arrêt du traitement, en particulier chez les patients traités avec des anticorps ciblant la protéine CTLA-4, un inhibiteur de point de contrôle.
Cependant, comme les souris de laboratoire élevées de manière conventionnelle sont très résistantes à l’inflammation intestinale suite à un traitement avec des anticorps ciblant les points de contrôle immunitaires, les mécanismes immunologiques et le rôle du microbiote intestinal sous-jacent à la colite induite par le blocage des points de contrôle immunitaires (ICB) chez les patients ne sont pas entièrement compris. Ici, Bernard Lo et ses collègues ont étudié si des souris hébergeant un microbiote intestinal référencé dérivé à l’origine de souris sauvages (microbiome de souris sauvage reconstitué ou souris WildR) constitueraient un système modèle plus approprié pour la colite induite par l’ICB. Lo et coll. ont découvert que, contrairement aux souris exemptes d’agents pathogènes spécifiques élevées de manière conventionnelle, les souris WildR développent une colite robuste après un traitement avec des anticorps anti-CTLA-4 et que les tissus enflammés de ces souris présentent plusieurs caractéristiques caractéristiques de la colite clinique associée à l’ICB. Les résultats montrent que la colite induite par le blocage de CTLA-4 chez la souris dépend de la composition du microbiote intestinal et est motivée par l’activation effrénée d’un sous-ensemble de cellules T régulatrices dans l’intestin par des récepteurs reconnaissant le domaine Fc des anticorps anti-CTLA-4 utilisés. dans les thérapies CTLA-4 ICB.
Lo et coll. montrent que les nanocorps anti-CTLA-4 dépourvus du domaine Fc peuvent favoriser des réponses antitumorales sans induire de colite, ce qui peut constituer une stratégie pour atténuer les IrAE intestinaux tout en préservant les effets antitumoraux des thérapies de blocage de CTLA-4.
