Les petits ARN interférents, ou siARN, sont prometteurs pour traiter les tumeurs, grâce à leur capacité à abattre spécifiquement les oncogènes qui favorisent la croissance tumorale, sans la toxicité qui accompagne la chimiothérapie. Cependant, les siARN ont besoin d’un véhicule de livraison pour les protéger de la dégradation et de la clairance lors de leur voyage à travers la circulation sanguine jusqu’à la tumeur cancéreuse.
Eugenia Kharlampieva, Ph.D., et Eddy Yang, MD, Ph.D., de l’Université de l’Alabama à Birmingham ont démontré un polymersome de 100 nanomètres qui transporte efficacement et en toute sécurité l’ARNsi PARP1 aux tumeurs cancéreuses du sein triple négatives chez la souris. Là, l’ARNsi a renversé l’expression de l’enzyme de réparation de l’ADN PARP1 et, remarquablement, a multiplié par quatre la survie des souris porteuses d’un cancer du sein.
Les inhibiteurs de PARP ont réussi à cibler les tumeurs présentant des défauts de réparation de l’ADN et peuvent moduler le microenvironnement immun tumoral. Cependant, en raison de la suppression de la moelle osseuse, il a été difficile de combiner de nombreux inhibiteurs de PARP avec une chimiothérapie. Cibler spécifiquement PARP1 dans la tumeur peut permettre de nouveaux traitements combinés.
« Au meilleur de notre connaissance, notre travail représente le premier exemple de nanovésicules polymères biodégradables et non ioniques capables d’encapsuler et de délivrer efficacement des siARN PARP1 pour renverser PARP1 in vivo », rapportent-ils dans la revue Matériaux biologiques appliqués ACS. « Notre étude fournit une plate-forme avancée pour le développement de vecteurs thérapeutiques ciblés avec précision, ce qui pourrait aider à développer des nanotransporteurs efficaces pour l’administration de médicaments pour la thérapie génique du cancer du sein. »
Leur approche rapide et sûre pour l’encapsulation et l’administration des siARN PARP1 aux cellules cancéreuses du sein utilise des nanovésicules polymères assemblées à partir de trois copolymères blocs biodégradables liés ensemble en une chaîne droite. Le premier bloc, une chaîne de 14 molécules de N-vinylpyrrolidone, est lié au deuxième bloc, une chaîne de 47 molécules de diméthylsiloxane, et qui est lié à un troisième bloc d’une autre chaîne de 14 molécules de N-vinylpyrrolidone.
Les chercheurs de l’UAB ont utilisé des méthodes simples qui permettent à ces polymères séquencés de s’assembler en polymères à sphère creuse de 100 nanomètres de diamètre qui ont une épaisseur de coque robuste d’environ 13 nanomètres. La méthode d’assemblage est capable d’une production à grande échelle et d’un contrôle qualité constant.
Les polymères assemblés en présence d’un siARN PARP1 micromolaire ont pu charger l’ARN à l’intérieur des nanoporteurs. Lorsque ceux-ci ont été ouverts par ultrasons in vitro, l’ARNsi a été libéré inchangé. Les polymersomes pourraient également être chargés avec un colorant fluorescent Cy5.5; 18 heures après l’injection des nanoporteurs chargés de colorant dans des souris porteuses de tumeurs, le colorant s’était accumulé dans les tumeurs par ciblage passif.
Les polymersomes chargés d’ARNsi ont été testés avec des cellules cancéreuses du sein HER2-positives et résistantes au trastuzumab en culture. Ils ont réduit les niveaux de protéines de PARP1 dans les cellules, ce qui a inhibé leur prolifération et supprimé la voie du facteur de transcription NF-κB, similaire à ce que les chercheurs ont précédemment rapporté en utilisant des inhibiteurs de PARP.
Les chercheurs ont également pu attacher un colorant fluorescent de manière covalente à l’extérieur de ces nanocapsules polyvalentes, et ils suggèrent que des molécules de ciblage peuvent être ajoutées de la même manière pour que le polymère se loge dans une tumeur.
Ces PVPON non ioniques et biodégradables14−PDMS47−PVPON14 les nanovésicules capables d’encapsuler et de délivrer efficacement l’ARNsi de PARP1 pour réussir à éliminer PARP1 in vivo ont un fort potentiel pour devenir une plate-forme avancée pour le développement de vecteurs thérapeutiques ciblés avec précision. Ils pourraient aider au développement de nanotransporteurs de médicaments hautement efficaces pour la thérapie génique du cancer du sein. »
Eddy Yang, Université de l’Alabama à Birmingham
PVPON est poly(N-vinylpyrrolidone) et PDMS est poly(diméthylsiloxane). Les siARN que les polymersomes peuvent transporter sont très petits, d’environ 21 à 25 nucléotides de long, mais ils peuvent inhiber spécifiquement l’expression de l’oncogène par la dégradation de son ARN messager.
Kharlampieva est professeur distingué au Département de chimie du Collège des arts et des sciences de l’UAB. Yang est professeur au Département de radio-oncologie de la Marnix E. Heersink School of Medicine de l’UAB, et il est titulaire de la chaire dotée de la ROAR Southeast Cancer Foundation en radio-oncologie. Tous deux sont des scientifiques chevronnés du O’Neal Comprehensive Cancer Center.
Les co-auteurs avec Kharlampieva et Yang dans l’étude, « Poly(N-vinylpyrrolidone)-block-poly(dimethylsiloxane)-block-poly(N-vinylpyrrolidone) copolymère tribloc polymersomes for delivery of PARP1 siRNA to breast cancers », sont Yiming Yang , Veronika Kozlovskaya, Steve Zaharias, Maksim Dolmat et Jun Zhang, Département de chimie de l’UAB ; Zhuo Zhang, Chuan Xing, Département de radio-oncologie de l’UAB ; Shuo Qian, Laboratoire national d’Oak Ridge, Oak Ridge, Tennessee ; et Jason M. Warram, Département d’oto-rhino-laryngologie de l’UAB.
Le soutien est venu du prix 1608728 de la Division de la recherche sur les matériaux de la National Science Foundation, de la subvention 15-20-43-YANG de l’American Association for Cancer Research/Triple Negative Breast Cancer Foundation et des subventions d’Autotec LLC et de la Breast Cancer Research Foundation of Alabama.
