Les antibiotiques modifiés battent un pathogène pulmonaire obstiné et les mines terrestres métaboliques Dodge, offrant un nouvel espoir aux patients atteints du VIH, de la fibrose kystique et des co-infections TB.
Étude: rifamycines de nouvelle génération pour le traitement des infections mycobactériennes. Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock
La montée en puissance des bactéries résistantes aux médicaments est une crise de santé majeure. De plus, le développement de la résistance aux antibiotiques dans les agents pathogènes pulmonaires tels que Mycobacterium Abcessuscontre laquelle les options de traitement sont déjà limitées, pose un problème grave pour les patients atteints de fibrose kystique et les individus immunodéprimés.
Une étude récente publiée dans le Actes de l'Académie nationale des sciences Exploré de nouvelles versions de rifamycines, les antibiotiques traditionnellement utilisés pour traiter la tuberculose, pour lutter contre les infections pulmonaires sévères causées par M. Abcès. Les chercheurs ont également exploré des modifications du médicament qui pourraient stimuler sa force et réduire les interactions nocives avec d'autres médicaments.
Sommaire
Traiter les infections à Mycobacterium
Les rifamycines sont des antibiotiques essentiels, largement utilisés pour traiter la tuberculose. Ces médicaments ciblent efficacement et éliminent diverses populations mycobactériennes. Cependant, leur efficacité est limitée contre les infections pulmonaires causées par M. Abcèsun mycobacterium non tuberculeux, car la bactérie a une résistance intrinsèque à de nombreux antibiotiques.
Mycobacterium Abcessus Développe la résistance à travers des mécanismes qui incluent l'inactivation du médicament. Les rifamycines comportent également le risque d'interactions négatives avec d'autres médicaments en affectant les enzymes hépatiques. Ceci est particulièrement problématique pour les patients présentant des conditions comme la fibrose kystique ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), qui ont besoin de médicaments multiples. Ces préoccupations mettent en évidence le besoin urgent de nouvelles rifamycines qui sont plus puissantes contre M. Abcès et ont moins d'interactions médicamenteuses.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs des États-Unis et de l'Allemagne ont systématiquement identifié et évalué de nouveaux composés de rifamycine à travers un processus à plusieurs étapes. Ils ont commencé par synthétiser divers analogues de la rifamycine antibiotique à la rifabutine et leur dépister pour leur capacité à inhiber la croissance des deux types sauvages M. Abcès et une souche mutante dépourvue de la diphosphate d'adénosine enzymatique (ADP) -ribosyltransférase (ARR), qui confère une résistance aux rifamycines.
Cet écran initial visait à sélectionner des composés qui pourraient surmonter le mécanisme de résistance intrinsèque de la bactérie. Les composés démontrant une puissance favorable ont progressé à l'étape suivante, où leur liaison de protéines plasmatiques a été évaluée dans le plasma humain et de souris.
Les chercheurs ont ensuite utilisé des modèles de souris pour examiner la pharmacocinétique des composés, c'est ainsi que les médicaments se déplacent dans le corps et leur absorption par les macrophages, un type de cellule immunitaire qui engloutit les bactéries dans les lésions pulmonaires. Cela a aidé à prédire dans quelle mesure les médicaments atteindraient leur cible dans les tissus infectés. Des composés aux propriétés pharmacocinétiques prometteurs, comparables ou mieux que la rifabutine, ont été choisis pour une évaluation plus approfondie.
Les composés sélectionnés ont subi un profil biologique supplémentaire pour évaluer soigneusement leur efficacité contre M. Abcès. Cela comprenait l'évaluation de leur activité bactéricide contre différentes formes de bactéries, telles que extracellulaires (cellules extérieures), intracellulaires (cellules intérieures), reproduisant et non-réplication. L'activité contre les bactéries non reproductrices est particulièrement importante car ces bactéries peuvent survivre dans un état dormant et sont souvent résistantes aux antibiotiques.
En outre, le potentiel d'interactions médicamenteuses a été étudiée en mesurant l'induction de l'enzyme du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans les hépatocytes humains. Cette enzyme est impliquée dans la métabolisation de nombreux médicaments, et son induction peut entraîner une efficacité réduite ou une toxicité accrue d'autres médicaments. Enfin, la cytotoxicité des composés, ou leur capacité à nuire aux cellules humaines, a été évaluée pour déterminer leur profil de sécurité.
Conclusions majeures
L'étude a révélé que plusieurs nouveaux analogues de rifamycine, en particulier les candidats principaux UMN-120 et UMN-121, qui appartiennent à une série de carbamate substituée par C25, ont montré une puissance considérablement améliorée contre M. Abcès Comparé au médicament actuel, la rifabutine. Cette activité améliorée a été attribuée à la modification stratégique de ces analogues pour surmonter les mécanismes de résistance intrinsèque de la bactérie, en particulier l'ADP-ribosylation.
Les nouveaux composés ont démontré une puissante activité bactéricide contre la réplication et la non-réplication M. Abcèsy compris les bactéries intracellulaires résidant dans les macrophages. Cela était particulièrement remarquable car les bactéries non réplicantes et tolérantes à la médicament contribuent souvent à la persistance de l'infection.
Une conclusion clé de l'étude était le potentiel réduit d'interactions médicamenteuses avec les nouveaux analogues de la rifamycine. Les rifamycines, y compris la rifabutine, peuvent induire l'enzyme CYP3A4, qui joue un rôle essentiel dans la métabolisation de divers médicaments. L'induction du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'efficacité ou une toxicité accrue d'autres médicaments. Les chercheurs ont constaté que plusieurs des nouveaux analogues, dont les candidats principaux, présentaient une induction CYP3A4 significativement plus faible par rapport à la rifabutine, suggérant un risque réduit de telles interactions. Surtout, ces composés ont conservé une puissance élevée Mycobacterium tuberculosisla cause de la tuberculose, ce qui signifie qu'ils pourraient potentiellement traiter la tuberculose sans la responsabilité d'interaction médicamenteuse commune aux rifamycines existantes, offrant un avantage significatif aux patients co-infectés par le VIH.
De plus, dans des modèles de souris de M. Abcès L'infection pulmonaire, les composés de plomb UMN-120 et UMN-121 ont démontré une efficacité remarquable. Lorsqu'ils sont administrés en tant qu'agents uniques, ils se sont révélés au moins aussi efficaces pour réduire la charge bactérienne dans les poumons en tant que thérapie combinée de la norme de soins impliquant quatre médicaments différents.
L'étude a également évalué la stabilité métabolique et la cytotoxicité des nouveaux composés. Les résultats ont indiqué que les nouvelles rifamycines étaient généralement moins labiles métaboliquement que la rifabutine et ont démontré des profils de cytotoxicité favorables dans les tests de culture cellulaire.
Limites
Les auteurs ont reconnu que l'étude avait certaines limites. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des composés ont été principalement évaluées dans des modèles murins d'infection pulmonaire aiguë. Bien que ces résultats soient prometteurs, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer leur applicabilité aux humains. De plus, l'étude n'a pas évalué l'activité contre M. Abcès Dans les structures de type biofilm ou les modèles d'infection chronique, qui sont pertinents pour les maladies humaines persistantes et représentent des domaines pour une enquête future.
Conclusions
En résumé, la recherche a réussi à identifier les nouveaux analogues de la rifamycine, en particulier les candidats précliniques de développement UMN-120 et UMN-121, avec une activité améliorée contre M. Abcès et un potentiel réduit pour les interactions médicamenteuses. Ces résultats offrent une avenue prometteuse pour développer des traitements améliorés pour M. Abcès Les infections pulmonaires et les régimes potentiellement plus sûrs et plus efficaces pour la tuberculose, soutenant leur progression vers l'évaluation clinique et apportant de l'espoir aux patients atteints de comorbidités telles que le VIH et la fibrose kystique.
