Les scientifiques de Ludwig Cancer Research ont conçu de nouveaux types de cellules T chimériques à récepteur d'antigène (CAR) ; un type d'immunothérapie anticancéreuse ; La conception et l'évaluation préclinique des cellules CAR-T, dirigées par Melita Irving et Greta Maria Paola Giordano Attianese de la branche lausannoise de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer, sont détaillées dans le numéro de cette semaine du Actes de l'Académie nationale des sciences.
Les cellules CAR-T sont déjà utilisées aujourd’hui pour traiter un certain nombre de cancers du sang, mais les tumeurs solides continuent de poser des défis importants pour ce mode de thérapie en termes de sécurité et d’efficacité. Nous avons potentiellement résolu ces deux problèmes en concevant, directement dans la conception du CAR, des interrupteurs marche/arrêt activés par des médicaments approuvés par les agences de réglementation et déjà utilisés en clinique. Ceci devrait accélérer l’avancement de ces cellules CAR-T télécommandées dans les essais cliniques. »
Melita Irving, Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer
Les cellules CAR-T expriment des récepteurs synthétiques qui détectent des marqueurs moléculaires spécifiques, ou antigènes, sur les cellules cancéreuses en utilisant un fragment d'anticorps comme capteur externe. Lorsque le CAR lie son antigène à une cellule cancéreuse, ses modules de signalisation sont activés et déclenchent l'armement cytotoxique inné des lymphocytes T pour détruire les cellules tumorales.
Le problème est que de nombreux antigènes tumoraux solides se trouvent également sur les cellules saines, ce qui augmente le risque d'effets dits « hors tumeur, sur cible ». Ceux-ci peuvent provoquer des réponses immunitaires destructrices, difficiles à contrôler et potentiellement mortelles pour le patient. À l’inverse – et peut-être plus souvent – les conditions immunosuppressives du microenvironnement de la tumeur solide peuvent pousser les cellules T antitumorales, y compris celles équipées de CAR, dans un état de dysfonctionnement appelé « épuisement ».
« Avoir la capacité de commuter à distance les cellules CAR-T à des degrés variables en utilisant différentes doses d'un médicament activateur, puis de les désactiver à la demande, selon les besoins, améliorerait la sécurité de cette thérapie », a déclaré Giordano Attianese. « En outre, le contrôle à distance de l'activité des cellules CAR-T pourrait également être utilisé pour atténuer l'épuisement des cellules T, améliorant ainsi la durabilité des réponses des patients à la thérapie. »
Cette dernière possibilité découle d'études dirigées par Crystal Mackall de Ludwig Stanford, montrant que donner aux cellules CAR-T des périodes de repos entre des épisodes de ciblage actif de la tumeur réécrit leurs programmes d'expression génique, inverse l'épuisement et augmente largement leur efficacité fonctionnelle.
Les CAR classiques sont des récepteurs à chaîne unique qui relient directement la liaison à l'antigène tumoral aux composants de signalisation internes dérivés des modules fonctionnels, ou « domaines », de quelques protéines clés des cellules T. Le capteur d'antigène du CAR, qui dépasse du lymphocyte T modifié comme une baguette, est généralement dérivé du fragment de liaison à l'antigène d'une molécule d'anticorps, qui peut être développé pour détecter pratiquement n'importe quelle cible sur les cellules tumorales avec une spécificité exquise. Les composants de signalisation interne proviennent généralement d'une protéine appelée CD3-ζ, qui est absolument nécessaire pour activer le lymphocyte T lors de la liaison de l'antigène, et d'une autre protéine empruntée à une protéine « co-stimulatrice » (comme 4-1BB ou CD28) qui stimule la fonction. et persistance des lymphocytes T après activation.
Pour permettre le contrôle de l'activité CAR, Irving, Giordano Attianese et leurs collègues ont séparé la partie détectant l'antigène (le fragment d'anticorps) et le domaine d'activation (CD3-ζ) sur deux chaînes distinctes, la « chaîne de récepteurs » et la « chaîne de signalisation ». Tirant parti de l'expertise de Bruno Correia de l'École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), ils ont également inclus un module supplémentaire capable de dimériser les deux chaînes lors de l'application d'un médicament anticancéreux appelé vénétoclax.
Lorsqu'elle lie ces modules externes, la molécule de vénétoclax agit comme un pont, réunissant les deux chaînes pour créer un complexe CAR actif ; et l'intensité de la réponse ultérieure des cellules CAR-T dépend de la quantité de médicament utilisée. Les chercheurs ont nommé cette construction CAR la CAR « inductible-ON » (iON).
Toutefois, pour être réellement sûres, les cellules CAR-T doivent également être éteintes rapidement si elles présentent un danger pour les patients. À cette fin, les chercheurs ont ajouté un composant médicamenteux supplémentaire à la chaîne de signalisation CD3-ζ qui répond à un autre médicament anticancéreux approuvé appelé lénalidomide. Cette liaison, cependant, marque le récepteur pour la dégradation par la machinerie d'élimination des déchets de la cellule. Les chercheurs montrent que les cellules T tout-en-un iON/OFF CAR (iONØ-CAR) peuvent être activées par le vénétoclax et rapidement désactivées ; dans les 4 à 6 heures ; par le lénalidomide.
Les chercheurs prévoient ensuite de mieux caractériser les performances de leurs iON et iONØ-CAR contre différents modèles de tumeurs. Ils testeront également si le contrôle à distance des cellules prévient effectivement la toxicité des réponses CAR-T hyperactives et si des périodes de repos périodiques peuvent améliorer le contrôle à long terme des tumeurs.
