Les scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont découvert qu'ils pouvaient inverser les effets de HNRNPH2-troubles du développement neurologique liés à l'utilisation d'oligonucléotides antisens (ASO) dans des modèles précliniques. Les ASO sont de courts brins d'acide nucléique synthétique qui ciblent un ARN messager spécifique. Publié dans Médecine translationnelle scientifiqueles chercheurs ont montré que les ASO bloquent la production de la protéine aberrante HNRNPH2. Cela stimule par conséquent l’expression de la protéine HNRNPH1 étroitement apparentée, réduisant ainsi les multiples symptômes de la maladie. Les travaux fournissent des données mécanistiques vitales pour soutenir l’avancement de cette thérapie prometteuse jusqu’aux études cliniques.
HNRNPH2-le trouble neurodéveloppemental lié à l'X est une maladie génétique liée à l'X dont les symptômes comprennent un retard de développement, des convulsions et des problèmes de mouvement, d'apprentissage et de mémoire. Moins de 200 cas ont été confirmés à ce jour, ce qui le classe comme ultrarare. Il n'existe actuellement aucun remède contre HNRNPH2-trouble du développement neurologique lié, en partie parce que la rareté de cette maladie constitue un obstacle à la fois à la recherche et à l'investissement thérapeutique.
Depuis HNRNPH2-Le trouble lié à la maladie a été identifié pour la première fois chez des patients il y a dix ans, nous avons travaillé pour mieux comprendre les mécanismes à l'origine de la maladie. Ce fut une convergence remarquable que nous ayons découvert sa base moléculaire au moment même où les ASO émergeaient comme une technologie thérapeutique efficace. Le mécanisme que nous avons identifié était particulièrement bien adapté à une approche basée sur l’ASO, permettant d’intervenir directement à la source de la maladie. Cette étude représente la prochaine étape pour apporter un réel soulagement aux patients et aux familles pour lesquels les options de traitement sont actuellement inexistantes. »
J. Paul Taylor, MD, PhD, auteur correspondant, vice-président exécutif de St. Jude, directeur scientifique, chaire du Département de biologie cellulaire et moléculaire et directeur de l'Initiative de neuroscience translationnelle pédiatrique
La thérapie ASO élimine HNRNPH2 et stimule HNRNPH1
Plutôt que de modifier le gène muté lui-même, les thérapies ASO ciblent l'ARN messager produit à partir de ce gène. Les ASO ciblant HNRNPH2 signaler son ARN pour destruction avant qu’une protéine aberrante puisse être fabriquée. Des études antérieures du laboratoire de Taylor ont montré que la réduction des niveaux de protéine HNRNPH2 encourage la protéine étroitement apparentée, HNRNPH1, à intensifier ses efforts pour compenser.
Les deux protéines sont essentielles au traitement de l’ARN et jouent probablement des rôles qui se chevauchent au cours du développement. Notamment, alors que HNRNPH1 l'expression diminue à mesure que le développement progresse, HNRNPH2 l'expression persiste jusqu'à ce que les cellules en deviennent progressivement plus dépendantes. Cependant, le mécanisme qui sous-tend cette transition développementale et la manière dont HNRNPH2 influence HNRNPH1 l’expression est restée floue. De plus, les chercheurs ne savaient pas si HNRNPH2des mutations ont fait fonctionner la protéine résultante de manière anormale (gain de fonction) ou pas du tout (perte de fonction).
Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que HNRNPH2 régule HNRNPH1 l'expression en favorisant les systèmes d'expression génique pour ignorer une partie vitale du gène. Ce saut entraîne tout résultat HNRNPH1 l’ARN messager doit être rapidement mis au rebut. La recherche a montré qu'en faisant taire les mutants HNRNPH2 avec un ASO, ce saut pourrait être inversé, entraînant une augmentation HNRNPH1 expression et amélioration des symptômes.
« Nous avons émis l'hypothèse qu'une stratégie ASO qui abaisse considérablement les niveaux de HNRNPH2 et augmente HNRNPH1l'expression devrait s'avérer efficace à la fois pour les mécanismes de gain de fonction et de perte de fonction et améliorer les symptômes dans le HNRNPH2 modèles précliniques », a déclaré le premier auteur Ané Korff, PhD, Département de St. Jude de biologie cellulaire et moléculaire. « Cette étude teste cette idée. »
« Nous avons constaté que de nombreux symptômes étaient inversés après un traitement néonatal avec un ASO dans les modèles précliniques et avons également vérifié cet effet après un traitement chez des juvéniles légèrement plus âgés », a ajouté Korff. Depuis que les diagnostics génétiques de HNRNPH2-les troubles liés au traitement peuvent prendre plusieurs années, ce résultat implique que la thérapie ASO peut s'avérer bénéfique encore plus tard dans la vie.
Ces résultats fournissent des preuves précliniques selon lesquelles une stratégie ASO peut être transformatrice pour HNRNPH2-les troubles du développement neurologique liés et la communauté des maladies ultrarares dans son ensemble. « Les premiers cas de ce trouble ont été signalés en 2016 et, en 10 ans, nous sommes passés de la biologie fondamentale à la conception d'une thérapie translationnelle susceptible d'avoir un impact réel sur le patient », a déclaré le co-auteur Hong Joo Kim, PhD, du département de biologie cellulaire et moléculaire de St. Jude. « Il s'agit d'un développement étonnant, et il est significatif que le travail progresse rapidement pour aider les patients. »
