La maladie de Crohn – ; une maladie auto-immune – ; se caractérise par une inflammation chronique du tube digestif, entraînant une série de symptômes gastro-intestinaux débilitants qui varient d'un patient à l'autre. Les complications de la maladie peuvent détruire la muqueuse intestinale, nécessitant des interventions chirurgicales répétées. Cette maladie mal comprise, pour laquelle il n'existe actuellement aucun remède et peu d'options de traitement, frappe souvent les jeunes, provoquant des problèmes de santé importants tout au long de leur vie. L’un des obstacles aux progrès dans le développement de traitements a été le manque de modèles animaux précliniques reproduisant avec précision cette maladie complexe. Un autre problème est l’extrême hétérogénéité des patients dans la clinique, ce qui rend difficile pour les cliniciens d’adapter les thérapies.
Des études antérieures sur la maladie de Crohn ont dérivé des organoïdes à partir de cellules souches pluripotentes reprogrammées pour devenir des cellules intestinales. Maintenant, en étudiant les organoïdes dérivés de cellules souches adultes dans le tissu intestinal des patients atteints de la maladie de Crohn – ; qui reproduisait plus précisément les traits de la maladie – ; Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont découvert que cette maladie se compose de deux sous-types moléculaires distincts.
Les résultats, publiés dans Rapports cellulaires Médecine le 26 septembre 2024, pourrait jeter les bases d'un diagnostic amélioré et du développement d'options de traitement personnalisées en fonction du sous-type auquel appartient la maladie d'un patient.
Les chercheurs ont échantillonné le tissu intestinal de 53 patients atteints de la maladie de Crohn lors de coloscopies de routine au Centre des maladies inflammatoires de l'intestin de l'UC San Diego Health. Les patients venaient d’horizons divers et présentaient une variété de symptômes cliniques. Scientifiques de l'UC San Diego HUMANOIDMT Le centre d'excellence en recherche de l'École de médecine d'Uc San Diego, dirigé par son directeur et premier auteur de l'étude, Courtney Tindle, a créé une « biobanque » de cultures organoïdes dérivées de patients.
Les organoïdes sont de minuscules répliques d’organes ou de tissus cultivées en laboratoire qui imitent fidèlement le comportement de leurs homologues réels. Ils sont particulièrement utiles dans la recherche médicale lorsque les modèles animaux ne représentent pas correctement la maladie.
Des études antérieures sur la maladie de Crohn ont dérivé des organoïdes à partir de cellules souches pluripotentes reprogrammées pour devenir des cellules intestinales. Cependant, le développement des organoïdes à partir de cellules souches adultes dans les tissus intestinaux reproduit plus précisément les caractéristiques de la maladie, selon l'auteur principal Pradipta Ghosh, MD, professeur de médecine cellulaire et moléculaire et directeur exécutif de l'étude HUMANOID.MT Centre.
« Les cellules souches pluripotentes, qu'elles soient dérivées de cellules sanguines ou cutanées, portent les traits génétiques du patient, mais n'ont aucun moyen de connaître l'environnement enflammé à l'intérieur de l'intestin du patient », a déclaré Ghosh. En revanche, les cellules souches adultes conservent une mémoire épigénétique de l’environnement intestinal imprimée sur le fond génétique – ; y compris des antécédents de colonisation bactérienne, d’inflammation et d’altération de l’oxygène et du pH. « Nous montrons ici que les organoïdes dérivés de cellules souches adultes imitent avec précision l'intestin enflammé, mais que les cellules pluripotentes échouent, ce qui me rappelle ce que Maya Angelou a dit un jour : 'J'ai un grand respect pour le passé. Si vous ne savez pas où vous « Tu viens, tu ne sais pas où tu vas », a-t-elle ajouté.
Après analyse, les chercheurs ont été surpris de découvrir que quel que soit le nombre de patients cliniquement divers qu'ils ont recrutés, les organoïdes tombaient systématiquement dans l'un des deux sous-types moléculaires distincts : ; chacun présentant des modèles uniques de mutation génétique, d’expression génique et de phénotypes cellulaires.
Les deux sous-types sont :
- Maladie de Crohn infectieuse immunodéficiente (IDICD), caractérisée par une difficulté à éliminer les agents pathogènes et une réponse insuffisante des cytokines du système immunitaire. Ces patients ont tendance à former des fistules avec écoulement de pus.
- Maladie de Crohn fibrosténotique induite par le stress et la sénescence (S2FCD), caractérisée par le vieillissement cellulaire et le stress. Ces patients ont tendance à développer une fibrose – ; ou cicatrices – ; du tissu épithélial intestinal, qui peut former des rétrécissements.
Ghosh croit que la découverte de ces deux sous-types moléculaires distincts entraînera un changement dans la compréhension traditionnelle de la maladie de Crohn. Au lieu de classer les patients en fonction d’un large éventail de symptômes cliniques, les classer selon l’un des deux sous-types moléculaires pourrait ouvrir la porte à des stratégies de prise en charge plus personnalisées et plus efficaces.
« Actuellement, en raison d'un manque de compréhension de ces sous-types fondamentalement différents, ils reçoivent tous le même traitement – une thérapie à l'emporte-pièce », a déclaré Ghosh. « Cette combinaison d'anti-inflammatoires aide une fraction des patients, mais seulement temporairement. »
L'étude a révélé que les patients atteints de la maladie de Crohn infectieuse immunodéficiente pourraient être mieux servis par des thérapies qui éliminent leurs infections bactériennes.
En revanche, pour ceux qui souffrent du sous-type de la maladie de Crohn fibrosténotique induite par le stress et la sénescence, Ghosh indique que les médicaments qui ciblent ou inversent le vieillissement cellulaire – ; thérapies basées sur des cellules et des cellules souches qui rajeunissent l'épithélium intestinal – ; pourraient être plus efficaces pour traiter leur maladie.
Tester différents médicaments sur des organoïdes dérivés de patients aidera à identifier quels médicaments sont les plus efficaces pour chaque sous-type moléculaire.
Elle ajoute que des travaux sont en cours pour génotyper les deux sous-types afin de développer un test simple permettant d'identifier rapidement à quel sous-type appartient un patient.
« J'espère que lorsque la génétique sera terminée, la maladie de Crohn sera considérée comme deux sous-types moléculaires qui devraient être traités de deux manières complètement différentes. »
Ghosh dit les futurs traitements pour la maladie de Crohn – ; qui affecte plus de 500.000 Américains – ; pourrait un jour inclure des thérapies cellulaires personnalisées, notamment l’édition génétique et les traitements à base d’ARN.
« Traditionnellement, nous traitons cette maladie avec des médicaments anti-inflammatoires, une approche qui peut être assimilée à éteindre des incendies. Avec cette étude – ; la première d'une longue série basée sur les travaux en cours et les efforts qui vont traduire cela en la clinique – ; nous espérons cibler en premier lieu le pyromane responsable de l'incendie.
Ghosh parle de la logistique et de l'infrastructure d'HUMANOIDMT et l'Institute for Network Medicine permet de manière unique des efforts audacieux de modélisation des maladies dans un cadre collaboratif qui s'étend du laboratoire à la clinique et au cloud. L'équipe s'est associée aux gastro-entérologues William Sandborn, MD et Brigid S. Boland, MD du Inflammatory Bowel Disease Center de l'UC San Diego Health, qui les ont conseillés sur la modélisation de la maladie, et avec des scientifiques de données qui ont déterminé dans quelle mesure le modèle correspondait à la maladie.
Les co-auteurs de l'étude comprennent : Ayden G. Fonseca, Sahar Taheri, Gajanan D. Katkar, Jasper Lee, Priti Maity, Ibrahim M. Sayed, Stella-Rita Ibeawuchi, Eleadah Vidales, Rama F. Pranadinata, Mackenzie Fuller, Dominik L. Stec, Mahitha Shree Anandachar, Kevin Perry, Helen N. Le, Jason Ear, Debashis Sahoo et Soumita Das, tous à l'UC San Diego.
L'étude a été financée, en partie, par le Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust, les National Institutes of Health (Grants AI141630, DK107585, R56 AG069689, DiaComp Pilot and Feasibility Award, R01-GM138385) et Padres Pedal the Prix de recherche translationnelle collaborative Cause/C3 (San Diego NCI Cancer Centers Council (C3) #PTC2017).
