Une nouvelle recherche menée par la faculté de médecine de l'Université du Minnesota démontre que les molécules agissant comme des « pare-chocs moléculaires » et des « colles moléculaires » peuvent recâbler la signalisation du récepteur couplé aux protéines G (GPCR), transformant les récepteurs les plus actifs de la cellule en outils de précision – ouvrant ainsi la porte à une nouvelle génération de médicaments plus sûrs et plus intelligents. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Nature.
Environ un tiers de tous les médicaments approuvés par la Food and Drug Administration ciblent la famille GPCR. Bien qu’ils constituent la plus grande famille de cibles médicamenteuses efficaces, les scientifiques reconnaissent que ces récepteurs recèlent encore un potentiel inexploité en tant que cibles pour de nouveaux traitements. Ces récepteurs peuvent activer une multitude de voies de signalisation en aval de 16 protéines G différentes, entraînant différents effets cellulaires et physiologiques. Certaines de ces voies peuvent être utiles sur le plan thérapeutique, tandis que d’autres entraînent des effets secondaires indésirables, limitant le potentiel de développement thérapeutique.
La capacité de concevoir des médicaments qui produisent uniquement des résultats de signalisation sélectionnés pourrait donner lieu à des médicaments plus sûrs et plus efficaces. Jusqu’à présent, la manière de procéder n’était pas évidente. »
Lauren Slosky, PhD, professeur adjoint à la faculté de médecine de l'Université du Minnesota et auteur principal et correspondant de l'étude
Dans cette étude, l'équipe de recherche, comprenant des chimistes du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP), décrit une stratégie pour concevoir des composés qui activent sélectivement un sous-ensemble des voies de signalisation normales du récepteur. Presque tous les autres médicaments à base de GPCR ciblent le récepteur depuis l’extérieur de la cellule. Ces nouveaux composés se lient à un site auparavant non médicamenté à l’intérieur de la cellule. Ici, ils interagissent directement avec les partenaires de signalisation
Dans leur étude du récepteur 1 de la neurotensine, un type de GPCR, l'équipe de recherche a découvert que les composés liant ce site récepteur intracellulaire peuvent agir comme des colles moléculaires – favorisant les interactions avec certains partenaires de signalisation – et comme des pare-chocs moléculaires, empêchant les interactions avec d'autres partenaires de signalisation.
« La plupart des médicaments » activent « ou » diminuent « toutes les signalisations d'un récepteur de manière uniforme », a déclaré le Dr Slosky. « En plus du » contrôle du volume « , ces nouveaux composés modifient le message reçu par la cellule. »
Grâce à la modélisation, ils ont conçu de nouveaux composés présentant divers profils de signalisation, conduisant à différents effets biologiques.
« Nous avons contrôlé quelles voies de signalisation étaient activées et lesquelles étaient désactivées en modifiant la structure chimique du composé », a déclaré Steven Olson, PhD, directeur exécutif de la chimie médicinale au SBP et co-auteur de l'étude. « Plus important encore, ces changements étaient prévisibles et peuvent être utilisés par les chimistes médicinaux pour concevoir de manière rationnelle de nouveaux médicaments. »
Pour le récepteur de la neurotensine 1, l’objectif ultime est de découvrir des traitements contre la douleur chronique et la dépendance qui minimisent les effets secondaires. Étant donné que ce site intracellulaire est commun à la superfamille GPCR, cette stratégie est probablement transférable à de nombreux récepteurs et pourrait conduire à de nouveaux traitements pour un large éventail de maladies.
L'étude a été soutenue par les National Institutes of Health, l'Institut national sur l'abus des drogues, le ministère de la Défense, la Fondation de l'Université du Minnesota, la Société japonaise pour la promotion de la science, l'Agence japonaise pour la recherche et le développement médicaux et l'Agence japonaise pour la science et la technologie.
