En utilisant de minuscules particules en forme de brosses à bouteilles, les chimistes du MIT ont trouvé un moyen de livrer une large gamme de médicaments de chimiothérapie directement aux cellules tumorales.
Pour les guider vers le bon emplacement, chaque particule contient un anticorps qui cible une protéine tumorale spécifique. Cet anticorps est attaché à des chaînes de polymère en forme de brush en bouteille transportant des dizaines ou des centaines de molécules de médicament – une charge utile beaucoup plus grande que celle qui peut être livrée par tous les conjugués anticorps existants.
Dans les modèles de souris de cancer du sein et de l'ovaire, les chercheurs ont constaté que le traitement avec ces particules conjuguées pourrait éliminer la plupart des tumeurs. À l'avenir, les particules pourraient être modifiées pour cibler d'autres types de cancer, en échangeant dans différents anticorps.
Nous sommes ravis du potentiel d'ouvrir un nouveau paysage de charges utiles et de combinaisons de charges utiles avec cette technologie, qui pourrait finalement fournir des thérapies plus efficaces aux patients cancéreux. «
Jeremiah Johnson, professeur de chimie A. Thomas Gertin au MIT, membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research, et auteur principal de la nouvelle étude
MIT Postdoc Bin Liu est l'auteur principal du journal, qui apparaît aujourd'hui dans Biotechnologie de la nature.
Une charge utile de médicament plus grande
Les conjugués anticorps-médicaments (ADC) sont un type prometteur de traitement contre le cancer qui consiste en un anticorps ciblant le cancer attaché à un médicament de chimiothérapie. Au moins 15 ADC ont été approuvés par la FDA pour traiter plusieurs types de cancer différents.
Cette approche permet un ciblage spécifique d'un médicament contre le cancer à une tumeur, ce qui aide à prévenir certains des effets secondaires qui se produisent lorsque les médicaments de chimiothérapie sont administrés par voie intraveineuse. Cependant, un inconvénient des ADC actuellement approuvés est que seule une poignée de molécules de médicament peuvent être attachées à chaque anticorps. Cela signifie qu'ils ne peuvent être utilisés qu'avec des médicaments très puissants – généralement des agents endommageant l'ADN ou des médicaments qui interfèrent avec la division cellulaire.
Pour essayer d'utiliser un éventail plus large de médicaments, qui sont souvent moins puissants, Johnson et ses collègues ont décidé d'adapter des particules de brush en bouteille qu'ils avaient précédemment inventées. Ces particules sont constituées d'un squelette polymère qui est attaché à des dizaines à des centaines de molécules de «promédicament» – des molécules de médicament inactives qui sont activées lors de la libération dans le corps. Cette structure permet aux particules de livrer une large gamme de molécules de médicament, et les particules peuvent être conçues pour transporter plusieurs médicaments dans des rapports spécifiques.
En utilisant une technique appelée Click Chemistry, les chercheurs ont montré qu'ils pouvaient attacher un, deux ou trois de leurs polymères de brush en bouteille à un seul anticorps de ciblage de tumeurs, créant un conjugué de bottle-bottlebrush (ABC). Cela signifie qu'un seul anticorps peut transporter des centaines de molécules promoteurs. Les ADC actuellement approuvés peuvent transporter un maximum d'environ huit molécules de médicament.
Le grand nombre de charges utiles dans les particules ABC permet aux chercheurs d'incorporer des médicaments contre le cancer moins puissants tels que la doxorubicine ou le paclitaxel, ce qui améliore la personnalisation des particules et la variété des combinaisons de médicaments qui peuvent être utilisées.
« Nous pouvons utiliser des conjugués de bottlebrush d'anticorps pour augmenter la charge de médicament, et dans ce cas, nous pouvons utiliser des médicaments moins puissants », explique Liu. « À l'avenir, nous pouvons très facilement copolymériser avec plusieurs médicaments pour obtenir une thérapie combinée. »
Les molécules promoteurs sont attachées au squelette en polymère par des lieurs clivables. Une fois que les particules ont atteint un site tumoral, certains de ces liens sont cassés immédiatement, permettant aux médicaments de tuer les cellules cancéreuses à proximité même si elles n'expriment pas l'anticorps cible. D'autres particules sont absorbées dans les cellules avec l'anticorps cible avant de libérer leur charge utile toxique.
Traitement efficace
Pour cette étude, les chercheurs ont créé des particules ABC portant quelques types de médicaments différents: les inhibiteurs des microtubules appelés MMAE et Paclitaxel, et deux agents endommageant l'ADN, la doxorubicine et le SN-38. Ils ont également conçu des particules ABC portant un type expérimental de médicament connu sous le nom de protac (chimère ciblant la protéolyse), qui peut dégrader sélectivement les protéines provoquant la maladie à l'intérieur des cellules.
Chaque brosse à bouteille était attachée à un anticorps ciblant HER2, une protéine souvent surexprimée dans le cancer du sein, ou MUC1, qui se trouve couramment dans l'ovaire, les poumons et d'autres types de cancer.
Les chercheurs ont testé chacun des ABC dans des modèles de souris de cancer du sein ou de l'ovaire et ont constaté que dans la plupart des cas, les particules ABC ont pu éradiquer les tumeurs. Ce traitement était significativement plus efficace que de donner les mêmes promédicaments de brosse à bouteille par injection, sans être conjugués à un anticorps de ciblage.
« Nous avons utilisé une dose à très faible, presque 100 fois plus faible par rapport au médicament traditionnel à petite molécule, et l'ABC peut toujours atteindre une bien meilleure efficacité par rapport au médicament à petite molécule donné seul », explique Liu.
Ces ABC ont également fonctionné mieux que deux ADC approuvés par la FDA, T-DXD et TDM-1, qui utilisent tous deux HER2 pour cibler les cellules. Le T-DXD transporte Deruxecan, qui interfère avec la réplication de l'ADN, et TDM-1 porte de l'emtansine, un inhibiteur de microtubule.
Dans les travaux futurs, l'équipe du MIT prévoit d'essayer de fournir des combinaisons de médicaments qui fonctionnent par différents mécanismes, ce qui pourrait améliorer leur efficacité globale. Parmi ceux-ci, il pourrait y avoir des médicaments d'immunothérapie tels que les activateurs de piqûres.
Les chercheurs travaillent également à l'échange dans différents anticorps, tels que les anticorps ciblant l'EGFR, qui est largement exprimé dans de nombreuses tumeurs. Plus de 100 anticorps ont été approuvés pour traiter le cancer et d'autres maladies, et en théorie, l'un d'eux pourrait être conjugué à des médicaments contre le cancer pour créer une thérapie ciblée.
La recherche a été financée en partie par les National Institutes of Health, le Ludwig Center du MIT et le Koch Institute Frontier Research Program.
