Des chercheurs de l'Université de Washington à Seattle ont mené une étude suggérant que l'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) peut infecter directement le tissu cardiaque et contribuer au dysfonctionnement cardiaque de tout l'organe.
Charles Murry et ses collègues ont découvert que le virus infectait directement les cardiomyocytes, altérait leurs propriétés électrophysiologiques et contractiles et provoquait finalement la mort cellulaire.
« Ces résultats soutiennent l'hypothèse selon laquelle indépendamment de l'inflammation ou de la coagulopathie, le SRAS-CoV-2 peut provoquer des lésions cardiaques fonctionnelles directes », écrit l'équipe.
Les chercheurs disent qu'en plus des efforts pour contrôler l'inflammation systémique chez les patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), l'utilisation de médicaments antiviraux ou cardioactifs devrait également être envisagée pour aider à prévenir les complications cardiovasculaires à long terme.
Une version pré-imprimée du papier est disponible sur le bioRxiv * serveur, tandis que l'article est soumis à un examen par les pairs.
Sommaire
Effets directs et indirects potentiels de l'infection par le SRAS-CoV-2
Depuis que les premiers cas de COVID-19 ont été identifiés pour la première fois à Wuhan, en Chine, à la fin de l'année dernière, la propagation rapide du SRAS-CoV-2 a conduit à une pandémie où plus de 25 millions de personnes dans le monde ont maintenant été infectées, et plus de 848000 est mort.
Bien que le COVID-19 soit principalement considéré comme une maladie respiratoire, il peut impliquer le système cardiovasculaire et aggraver des problèmes préexistants, ainsi que le développement de nouveaux.
Les effets cardiovasculaires indésirables contribuent de manière significative à une mortalité accrue chez les patients atteints de COVID-19, mais jusqu'à présent, les mécanismes sous-jacents de l'atteinte cardiaque ne sont pas encore clairs, affirment Murry et son équipe.
Suite à une infection par le SRAS-CoV-2, le système immunitaire peut déclencher une libération excessive et incontrôlée de cytokines inflammatoires qui peuvent exacerber les problèmes cardiovasculaires existants et même provoquer une insuffisance cardiaque. De plus, le COVID-19 est associé au développement de coagulopathies qui peuvent également endommager le cœur.
D'autre part, le SRAS-CoV-2 pourrait directement causer des lésions cardiaques après avoir pénétré dans les cardiomyocytes via la liaison de la protéine de «pointe» de surface virale au récepteur de la cellule hôte angiotensine, enzyme de conversion 2 (ACE2).
Les auteurs disent qu'un nombre croissant de rapports ont montré la présence du génome du SRAS-CoV-2 dans les tissus cardiaques et des preuves de myocardite virale chez les patients atteints de COVID-19, y compris les personnes atteintes d'une maladie asymptomatique.
Cela suggère que «le SRAS-CoV-2 pourrait présenter un tropisme cardiaque et ainsi altérer directement la fonction cardiaque», écrivent-ils. « L'infarctus du myocarde, les arythmies et l'insuffisance cardiaque sont les complications cardiovasculaires les plus courantes observées chez les patients atteints de COVID-19. »
En quoi consistait l'étude actuelle?
Maintenant, l'équipe a utilisé des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes humaines (hPSC-CM) et des tissus cardiaques humains tridimensionnels (3D-EHT) pour étudier le tropisme cardiaque du SRAS-CoV-2 et étudier les cardiomyocytes infectés pour clarifier le fonctionnement changements qui pourraient sous-tendre les symptômes cardiaques dans les cas de COVID-19.
Les chercheurs ont découvert que la protéine ACE2 était fortement exprimée dans les hPSC-CM dérivées de plusieurs lignées, y compris les cellules souches embryonnaires femelles RUES2 (hESC), les hESC femelles H7 et les cellules souches pluripotentes mâles induites par WTC11c (hiPSC),
Collectivement, l'équipe a conclu que les hPSC-CM expriment des protéines qui les rendent sensibles à l'infection par le SRAS-CoV-2.
Les hPSC-CM sont permissifs à l'infection et à la réplication du SRAS-CoV-2. (a) Effets cytopathiques du SARS-CoV-2 à 5 MOI dans H7 hESC-CM et WTC11c hiPSC-CM pendant une durée de 120 h. Barres d'échelle: 100 μm. (b) Coloration immunofluorescente de H7 hESC-CM et WTC11c hiPSC-CM à 48 HPI avec une dose de SARS-CoV-2 de 0,1 MOI. Barres d'échelle: 50 μm. Les canaux individuels sont représentés sur la figure 2c supplémentaire. (c) Courbe de croissance virale en une étape dans les hESC-CM H7 infectées par SARS-CoV-2 à 5 MOI sur une durée de 120 h. (d) Courbe de croissance virale en plusieurs étapes dans les hESC-CM H7 infectées par SARS-CoV-2 à 0,1 MOI sur une durée de 72 h. Pour c et d, les lignes relient les moyennes de deux expériences indépendantes. L'ARN viral indiquant la réplication virale intracellulaire est tracé sur l'axe y gauche en% de HPRT1. Les particules virales sécrétées dans le surnageant sont tracées sur l'axe y droit en tant que PFU / mL.
Test de la sensibilité des cellules à l'infection par le SRAS-CoV-2
Comme l'expression d'ACE2 était la plus élevée parmi les hPSC-CM dérivés de H7 et WTC11c, les chercheurs ont testé la sensibilité fonctionnelle à l'infection dans ces lignées cellulaires.
Ils ont incubé des hPSC-CM hautement purs avec la souche SARS-CoV-2 / Wa-1 à une multiplicité d'infection (MOI; le nombre de virions viables par cellule) de 0,1 ou 5.
L'équipe a observé des changements cytopathiques significatifs et disséminés dans les H7 hESC-CM et WTC11c hiPSC-CM, qui ont été accélérés à 5 MOI.
Plus important encore, les cellules ont cessé de battre et ont commencé à mourir dès 48 heures après l'infection dans les deux lignées cellulaires.
« De manière remarquable, même en l'absence d'effets cytopathiques majeurs, l'infection par le SRAS-CoV-2 a rapidement entraîné une réduction du taux de battement, une diminution de l'amplitude des pics de dépolarisation et une diminution de la vitesse de conduction électrique », écrivent les chercheurs.
«Ces propriétés de l'infection par le SRAS-CoV-2 dans les cardiomyocytes pourraient expliquer le taux élevé d'arythmie (~ 14%) qui a été observé chez les patients COVID-19», ajoutent-ils.
La coloration par immunofluorescence a révélé la présence substantielle de facteurs viraux dans le cytoplasme des deux lignées cellulaires, confirmant ainsi que le SRAS-CoV-2 avait infecté directement les hPSC-CM.
Évaluation des effets sur les tissus cardiaques humains modifiés
Lors de l'évaluation des propriétés contractiles des hPSC-CM infectés à l'aide de 3D-EHT, l'équipe a constaté que le comportement contractile était significativement altéré.
Les auteurs disent que cela montre que la fonction mécanique des cardiomyocytes est affectée par l'infection par le SRAS-CoV-2 et que cela pourrait contribuer à un dysfonctionnement cardiaque de tout l'organe chez les patients.
«Ces résultats soutiennent l'hypothèse selon laquelle, indépendamment de l'inflammation ou de la coagulopathie, le SRAS-CoV-2 peut provoquer des lésions cardiaques fonctionnelles directes», écrivent les chercheurs.
« Les patients atteints de COVID-19 sont couramment traités avec des stéroïdes pour contrôler l'inflammation systémique. Cependant, nos données suggèrent que les traitements visant à contrôler les dommages directs du SRAS-CoV-2, par exemple les médicaments antiviraux et / ou les médicaments cardioactifs, doivent également être pris en considération. pour prévenir les complications cardiovasculaires à long terme », conclut l'équipe.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
