Une grande partie de la recherche sur la sclérodermie, une maladie du tissu conjonctif qui provoque des cicatrices, ou fibrose, s’est concentrée sur le nombre accru de protéines favorisant la fibrose chez ces patients. Une équipe de recherche de l’Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) a adopté un tact différent et a mesuré les niveaux d’une protéine antifibrotique, la cathepsine L, chez ces patients. Ils rapportent dans Rhumatologie que les patients atteints de sclérodermie avaient des niveaux réduits de cette protéine antifibrotique, et que la Cathepsine L qu’ils avaient était conditionnée dans un état inactif qui la privait de sa fonction antifibrotique. L’équipe était dirigée par Carol Feghali-Bostwick, Ph.D., titulaire de la chaire dotée Kitty Trask Holt pour la recherche sur la sclérodermie et MD-Ph.D. l’étudiant Joe Mouawad, boursier prédoctoral de la National Scleroderma Foundation.
Je pense que la chose la plus importante ici est que c’est un nouvel angle sous lequel nous avons abordé la fibrose. Une grande partie de la recherche se concentre sur ce qui pousse la fibrose à se produire. Ce que nous montrons ici, c’est ce qui manque qui aurait pu empêcher la fibrose. »
Joe Mouawad, étudiant au doctorat, Université médicale de Caroline du Sud
Pour mieux comprendre la fibrose, considérez-la comme une balançoire. Un côté a des protéines profibrotiques, qui favorisent la fibrose, et l’autre côté a des protéines antifibrotiques, qui aident à l’inverser. Lorsque la bascule est équilibrée, la fibrose ne se produit pas. Cependant, chez les patients atteints de sclérodermie, davantage de protéines profibrotiques sont ajoutées d’un côté de la bascule, déplaçant l’équilibre en faveur de la fibrose. Cette nouvelle découverte montre que le fait de ne pas avoir suffisamment de protéines antifibrotiques de l’autre côté de la bascule contribue également à la fibrose.
La fibrose survient lorsqu’un excès de collagène s’accumule dans l’espace entourant les cellules. Chez les patients atteints de sclérodermie, la fibrose se produit dans la peau et les organes internes, entraînant une altération de la fonction des organes et une éventuelle défaillance des organes, les laissant avec peu d’options de traitement autres que la greffe. La principale cause de décès chez les patients atteints de sclérodermie est la fibrose pulmonaire, selon Mouawad – environ 40% de ces patients ne survivront pas au-delà de 10 ans. La Food and Drug Administration a approuvé de nouveaux médicaments pour la fibrose pulmonaire chez ces patients. Cependant, ces médicaments ne font que ralentir la progression de la fibrose au lieu de l’arrêter ou de l’inverser.
« Ils font gagner du temps aux patients, mais ils ne guérissent pas. C’est pourquoi la recherche de nouvelles options de traitement est nécessaire de toute urgence », a déclaré Feghali-Bostwick.
Des travaux antérieurs de Feghali-Bostwick ont identifié une puissante protéine antifibrotique, l’endostatine, qui est produite naturellement par le corps en réponse à la fibrose. Lorsque son équipe a examiné le liquide des poumons de patients atteints de sclérodermie, l’endostatine n’était pas à un niveau suffisant pour aider à réduire la fibrose pulmonaire.
« Pour une raison quelconque, les niveaux d’endostatine n’atteignent pas les niveaux thérapeutiques », a déclaré Mouawad. Il voulait savoir pourquoi.
Il a décidé d’examiner le rôle de la cathepsine L car elle est connue pour être nécessaire à la libération d’endostatine. Lui et Feghali-Bostwick ont isolé des échantillons de cellules des poumons de patients atteints de sclérodermie. Ils ont également étudié des échantillons de tissus en culture, car cela imite de manière plus réaliste les conditions physiologiques du poumon humain vivant.
Grâce à ces études, ils ont découvert que les poumons des patients atteints de sclérodermie contiennent moins de cathepsine L que les poumons sains. Ils ont remarqué que la cathepsine L était également réduite dans les fibroblastes, les cellules responsables de la fibrose. Enfin, la cathepsine L était conditionnée sous une forme inactive, l’empêchant d’être activée pour améliorer la fibrose.
Leurs conclusions sont importantes pour deux raisons principales. Premièrement, la protéine antifibrotique Cathepsine L est réduite dans les poumons des patients atteints de sclérodermie. Deuxièmement, la cathepsine L joue un rôle important dans la libération d’endostatine, une autre protéine antifibrotique, pour réduire la fibrose. La restauration des niveaux et de la fonction de cathepsine L pourrait avoir un bénéfice thérapeutique pour les patients. Mais d’abord plus de recherche est nécessaire.
« Nous devons apprendre à restaurer l’expression de la cathepsine L et à augmenter son activité chez ces patients », a déclaré Mouawad. « Si vous faites pencher la balance vers l’accumulation de protéines fibrotiques, alors vous allez avoir une fibrose. Si nous pouvons trouver des moyens de la faire basculer en augmentant les protéines antifibrotiques, alors nous pourrions obtenir la guérison et la résolution. »
Feghali-Bostwick convient que la réduction du taux de mortalité des patients atteints de sclérodermie et la guérison de leur fibrose pulmonaire nécessiteront de déplacer la bascule en faveur de plus de protéines antifibrotiques, telles que la cathepsine L et l’endostatine, avec moins de protéines profibrotiques.
« Le corps a ses processus de guérison. Essayer d’augmenter les niveaux d’endostatine parce qu’il est antifibrotique est l’un des moyens du corps de guérir la fibrose », a déclaré Feghali-Bostwick. « Mais pour une raison quelconque, la réponse est insuffisante ou émoussée. Nous devons trouver des moyens de stimuler d’une manière ou d’une autre ces processus de guérison naturels internes. »
