Des chercheurs de l'USC scrutant profondément à l'intérieur d'une cellule vivante ont découvert quelque chose de surprenant: son système de prévention des dommages génétiques liés aux maladies peut échouer si mal que la cellule serait mieux sans elle.
C'est une constatation paradoxale car elle remet en question l'idée selon laquelle les minuscules gardiens des protéines de la division cellulaire offrent toujours une protection, mais l'étude montre qu'ils peuvent parfois permettre que de mauvaises choses se produisent simplement en faisant trop bien leur travail.
Les résultats ont des implications importantes pour le traitement du cancer. De plus, les problèmes de réplication de l'ADN entraînent d'autres maladies génétiques, notamment des malformations congénitales, l'autisme et des troubles neurologiques.
La capacité d'une cellule à fabriquer de nouvelles cellules est également importante pour maintenir les tissus et les organes.
Généralement, les cellules répondent aux erreurs lors de la réplication de l'ADN en déployant des protéines de surveillance, appelées points de contrôle, qui servent à reconnaître le problème et à arrêter la division cellulaire afin d'éviter les dommages aux chromosomes. Cette étude fait la constatation inattendue que dans certaines formes de stress de réplication, un point de contrôle actif permet en fait aux cellules de se diviser, causant des dommages plus graves que s'il manquait complètement. «
Susan Forsburg, auteur principal de l'étude et professeur émérite, Département de biologie, USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences
Les résultats apparaissent dans un article scientifique publié aujourd'hui dans la revue MBiologie oléculaire et cellulaire.
Étude des conséquences des problèmes de réplication de l'ADN
Il s'agit d'une recherche fondamentale sur les principes de fonctionnement des cellules, comment elles se divisent pour former de nouvelles cellules et comment les vérifications et les équilibres moléculaires intégrés garantissent que la division cellulaire se produit correctement.
C'est le genre de fondation sur laquelle les cliniciens et les scientifiques translationnels peuvent trouver de meilleures façons de traiter les maladies.
« Nous sommes intéressés par la façon dont les problèmes de réplication de l'ADN conduisent à de mauvaises choses pour les cellules et les personnes, y compris le cancer », a déclaré Forsburg.
Pour l'étude, les scientifiques ont utilisé un type de levure – Schizosaccharomyces pombe – avec des chromosomes similaires à ceux chez l'homme et qui utilise les mêmes gènes pour maintenir ces chromosomes. Il s'est avéré être un modèle important pour la division cellulaire.
« L'analogie que j'utilise compare une Mercedes et une tondeuse à gazon », a déclaré Forsburg.
« Si vous essayez de comprendre les principes de base d'un moteur à combustion interne, la tondeuse à gazon est une version simplifiée du moteur Mercedes. »
« La levure utilise les mêmes gènes que nous, et chaque gène que nous étudions a un équivalent humain, avec presque tous liés au cancer. »
Dans l'étude, les scientifiques ont examiné la réponse des cellules à un défaut supervisé par un gène important appelé CDS1.
Il fonctionne comme un gardien du processus de réplication de l'ADN et possède un analogue chez l'homme appelé CHEK1.
En tant que point de contrôle, le gène garantit que l'ADN est copié en douceur avant la division cellulaire. Habituellement, lorsque quelque chose ne va pas et empêche la réplication de l'ADN, le gène empêche les cellules de se diviser jusqu'à ce qu'elles puissent résoudre le problème.
Sinon, les cellules se diviseraient sans ADN correctement répliqué, ce qui a des conséquences mortelles.
Les traitements contre le cancer combinent souvent des médicaments qui entravent la réplication de l'ADN avec des composés qui bloquent le point de contrôle, comme une pilule empoisonnée pour entraîner les cellules tumorales dans une division mortelle.
Cette étude trouve une condition où cette pilule empoisonnée se retourne contre.
« Nous avons constaté que le point de contrôle actif permettait en fait aux cellules de se diviser anormalement », a déclaré Forsburg.
« De manière inattendue, lorsque nous avons supprimé le point de contrôle de réplication, les cellules mutantes ne se sont pas divisées parce qu'un autre mécanisme de contrôle des dommages est intervenu pour arrêter les divisions cellulaires indésirables. »
L'étude mènera à une meilleure compréhension des cellules et à de meilleurs traitements contre le cancer.
Comment un gène qui cherche à maintenir la santé des cellules peut-il se dégrader si mal qu'il perpétue les dommages causés aux tissus ou aux organes? Dans certains cas, il semble que le point de contrôle soit aveugle et continue de faire son travail quand il serait préférable qu'il prenne congé.
Forsburg a expliqué: « Nos expériences ont examiné un défaut très spécifique dans la réplication de l'ADN, et il semble que cela a créé une tempête parfaite. »
« Le poste de contrôle ne savait pas quoi en faire. Son meilleur effort pour protéger les cellules leur a en fait permis de glisser dans des divisions mortelles. »
Les résultats aident à faire progresser la compréhension du fonctionnement interne des cellules et comment les traitements contre le cancer peuvent être améliorés.
Cette année, environ 1,8 million de nouveaux cas de cancer seront diagnostiqués et 606 520 décès par cancer se produiront aux États-Unis, selon l'American Cancer Society.
La source:
Université de Californie du Sud
Référence de la revue:
Waku, T., et al. (2020) NFE2L1 et NFE2L3 maintiennent de façon complémentaire l'activité basale du protéasome dans les cellules cancéreuses par la répression translationnelle médiée par CPEB3. Biologie moléculaire et cellulaire. doi.org/10.1128/MCB.00010-20.
