Les poches de liaison au sucre dans le domaine N-terminal peuvent augmenter l'infectiosité du SRAS-CoV-2

La majorité des recherches sur le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) se concentrent sur la protéine de pointe car elle est cruciale pour l’entrée virale et l’infection ultérieure. De plus, une attention particulière a été accordée au domaine de liaison au récepteur de la protéine de pointe. Cependant, une autre région appelée domaine N-terminal est également impliquée dans l’entrée virale dans la cellule hôte via la liaison au récepteur de l’acide sialique.

Le domaine N-terminal a un pli qui peut lier le sucre, et de nouvelles recherches menées par Jonathan Lees de l’Université d’Oxford Brookes ont découvert que les poches de liaison au sucre près du domaine N-terminal aidaient à augmenter l’infectivité virale. De plus, les résultats montrent que les poches de liaison au sucre du SRAS-CoV-2 évoluent avec des boucles ajoutées observées dans les poches de nouvelles variantes.

Les variantes du SRAS-CoV-2 préoccupantes Gamma, Delta Plus et Omicron ont des mutations dans le domaine N-terminal situé près des poches de liaison au sucre et sont associées à une transmission accrue. Comprendre la structure des poches de liaison au sucre sur le domaine N-terminal pourrait aider à créer de nouveaux médicaments antiviraux.

L’étude « Les insertions dans le domaine N-Terminal Spike SARS-CoV-2 peuvent aider à la transmission du COVID-19 » a récemment été publiée sur le site bioRxiv* serveur de préimpression.

Étude : Les insertions dans le domaine N-terminal du pic SARS-CoV-2 peuvent faciliter la transmission du COVID-19. Crédit d’image: NIAID

Sommaire

Les poches dans le domaine N-terminal ont une forte liaison au sucre

Les chercheurs ont analysé quatre poches de liaison dans le domaine N-terminal du SRAS-CoV-2 ainsi que le domaine N-terminal d’autres coronavirus.

Les résultats ont montré que les deuxième et troisième poches avaient une plus grande liaison à l’acide sialique que la première poche de liaison au sucre.

La force de liaison de la deuxième poche différait entre tous les coronavirus étudiés. Cependant, la troisième poche a conservé une forte liaison à l’acide sialique.

De plus, les insertions dans le domaine N-terminal ont contribué à plus de boucles qui ont prolongé la première poche. Le résultat final a été un contact et une liaison accrus avec l’acide sialique. D’autres régions du domaine N-terminal près des poches de liaison au sucre ont également amélioré les interactions de liaison au sucre.

Structure de la protéine Spike SARS-CoV2 mettant en évidence les différents domaines. Le domaine RB est coloré en bleu, le domaine NTD en violet, le domaine SD1 en gris et le doma SD1 en noir. Le complexe trimère est représenté en (A). La région S1 d'un monomère de protéine Spike est représentée (B). Les interactions des NTD avec les domaines SD1 et SD2 du trimère de la protéine Spike sont présentées en (C). Structure de l'APB 6VSB. — Structure de la protéine Spike SARS-CoV2 mettant en évidence les différents domaines. Le domaine RB est coloré en bleu, le domaine NTD en violet, le domaine SD1 en gris et le domaine SD1 en noir. Le complexe trimère est représenté en (A). La région S1 d’un monomère de protéine Spike est représentée (B). Les interactions des ATN avec les domaines SD1 et SD2 du trimère de la protéine Spike sont présentées en (C). Structure de l’APB 6VSB.

Évolution des poches de liaison dans les nouvelles souches de coronavirus

Les poches 2 et 3 étaient plus diversifiées dans leur structure. De plus, l’émergence de la région indel IR2 – une zone avec un motif de liaison au sucre pour les acides sialiques – dans le domaine N-terminal est capable d’interagir avec les poches 2 et 3 en raison de la boucle ajoutée. Les résultats suggèrent que le virus du SRAS-CoV-2 évolue dans ces domaines pour améliorer la liaison à l’acide sialique et augmenter l’infectivité.

Superposition de structure des MTN Cov (SARS-CoV, PDB ID 6ACC, Pangolin CoV G PDB ID 7CN8, Pangolin-CoV-GD, PDB-ID 7BBH, Bat-Cov-RaTG13, PDB ID : 7CN4, SARS-Co 2, PDB ID 7C2L). Les structures sont colorées en fonction de leurs composants de structure secondaires (et protéines (différentes espèces/variantes) (B).

Les chercheurs émettent l’hypothèse que le virus du SRAS-CoV-2 pourrait évoluer spécifiquement dans ces domaines en réponse à des modifications spécifiques du sucre dans les cellules humaines. En effet, des études sur l’énergie de liaison ont montré que certaines variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 avaient augmenté la liaison aux sucres dans la poche 3.

Poches identifiées dans le domaine NTD du SARS-CoV-2 (A) et le supersite antigénique NTD SARS-CoV-2 montré en vert (B). Pour (A), nous avons coloré la poche 1 en jaune, la poche 2 en bleu, la poche 3 en rouge et la poche 4 en cyan. Structures d'APB 7C2L. Références à l'appui : Behloul et al., 202 Fantini et al., 2020 ; Baker et al., 2021 ; Di Gaetano et al., 2021 ; McCallum et al., 2021. — Les poches identifiées dans le domaine NTD du SARS-CoV-2 (A) et le supersite antigénique NTD SARS-CoV-2 sont indiqués en vert (B). Pour (A), nous avons coloré la poche 1 en jaune, la poche 2 en bleu, la poche 3 en rouge et la poche 4 en cyan. Structures d’APB 7C2L. Références à l’appui : Behloul et al., 202 Fantini et al., 2020 ; Baker et al., 2021 ; Di Gaetano et al., 2021 ; McCallum et al., 2021.

L’affinité de liaison au sucre diffère selon les coronavirus et les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2

Les chercheurs ont effectué une analyse informatique pour mesurer l’énergie de liaison des coronavirus à l’acide sialique.

Leurs résultats ont révélé une activité de liaison plus forte dans le domaine N-terminal du SARS-CoV-2 par rapport au SARS-CoV. Plus précisément, la reliure était la plus forte dans les poches de reliure 1 à 3.

Par rapport au SRAS-CoV et à la souche originale du SRAS-CoV-2 identifiée à Wuhan, en Chine, la variante Kappa avec la mutation E154K avait une liaison plus forte dans la poche 1. De plus, les variantes Delta, Iota et Mu avaient également une liaison plus forte dans poche 3 quand ils avaient la mutation T95I.

Superposition de structure des MTN CoV. A) comprend les 16 BCoV NTD dans l'alignement de séquences multip (voir Figure 5). B) constitue 24 BCoV NTD de la famille CATH. Pour et B), nous avons utilisé des structures et des modèles structurels connus (construits à l'aide d'AlphaFold2). Nous avons trouvé une poche hautement conservée (dans la boîte) (score de 1838 - un DrugScore hautement positif constitue une haute capacité de traitement) qui pourrait être une bonne cible de médicament contre les coronavirus. C) illustre cette prédiction de poche par CavityPlus en bleu. D) Nous avons calculé la conservation structurelle des poches en calculant t le score SSAP moyen. — Superposition de structure des MTN CoV. A) comprend les 16 BCoV NTD dans l’alignement de séquences multip (voir Figure 5). B) constitue 24 BCoV NTD de la famille CATH. Pour et B), nous avons utilisé des structures et des modèles structurels connus (construits à l’aide d’AlphaFold2). Nous avons trouvé une poche hautement conservée (dans la boîte) (score de 1838 – un DrugScore hautement positif constitue une haute capacité de traitement) qui pourrait être une bonne cible de médicament contre les coronavirus. C) illustre cette prédiction de poche par CavityPlus en bleu. D) Nous avons calculé la conservation structurelle des poches en calculant le score SSAP moyen.

Les mutations T95I sont l’une des mutations les plus récentes trouvées dans la variante Delta plus.

Une observation intéressante pour les chercheurs est que la distance entre les mutations des poches de liaison au sucre peut influencer la liaison à d’autres régions proches de la poche même si elles ne se lient pas directement à l’acide sialique.

Les variantes Gamma, Omicron et Delta Plus ont une énergie de liaison élevée dans les poches de liaison du domaine N-terminal 1 et 3. Cela peut être lié au niveau accru de transmission observé avec ces variantes préoccupantes.

« Nous proposons une surveillance continue des mutations et des indels des MTN dans le contexte des nouvelles variantes émergentes et de leurs impacts sur la liaison au sucre », a écrit l’équipe de recherche. « Par exemple, la variante Omicron a une insertion plutôt unique de 3 acides aminés à la position 214 qui se trouve près de la poche 3. »

La haute conservation et la nature médicamenteuse de la poche 1 en font une cible appropriée pour le développement de médicaments qui réduiraient ou bloqueraient la liaison à l’acide sialique. Les chercheurs notent que le ciblage des galectines et des poches de liaison au sucre pourrait aider à prévenir l’infectiosité de la cellule hôte et influencer la réponse immunitaire contre le virus.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.