Il existe des différences apparentes liées au sexe dans les phénotypes COVID-19. Ainsi, les hommes ont un risque plus élevé de COVID-19 sévère, avec 70% et 90% de chances plus élevées d'hospitalisation et de décès pendant leur séjour à l'hôpital, respectivement. L'inflammation est également élevée chez les patients hospitalisés modérément malades du COVID-19, et les hommes ressentent l'inflammation différemment des femmes.
Maintenant, une nouvelle étude réalisée par une équipe de recherche de l'Université Yale, États-Unis, de l'Université Edith Cowan, Australie et de l'Université de Strathclyde, Écosse, et publiée sur le serveur de pré-impression medRxiv * en septembre 2020 montre que l'acide kynurénique est le facteur sous-jacent qui est responsable de ces différences.
À tous les âges, on sait que les femmes ont une immunité aux lymphocytes T plus robuste que les hommes. Au fur et à mesure que l'âge avance, les hommes présentent des réponses des lymphocytes T plus faibles et des résultats en conséquence moins bons. Cela signifie que les résultats du COVID-19 selon le sexe sont liés à des différences dans la réponse immunitaire.
Le métabolisme joue un rôle central dans le fonctionnement du corps, y compris les réponses immunitaires. Des métabolites spécifiques déclenchent une glycolyse et une synthèse d'acides gras accrues dans les cellules immunitaires, qu'il s'agisse de neutrophiles et de macrophages de type innés ou adaptatifs comme les cellules T.
D'un autre côté, la stimulation de l'immunité peut entraîner une modification des voies métaboliques à l'intérieur des cellules, entraînant une modification des niveaux de divers métabolites cruciaux et modifiant ainsi le cours de la maladie. Non seulement ainsi, lorsque les niveaux de divers métabolites changent, la cellule hôte entre également en concurrence avec le virus pour les métabolites disponibles.
Étude: L'acide kynurénique est à la base des réponses immunitaires spécifiques au sexe au COVID-19. Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock
Sommaire
Corrélation des métabolites avec le COVID-19
Les chercheurs ont d'abord prélevé des échantillons de sang de 39 patients atteints de COVID-19 3 à 7 jours après l'hospitalisation, à condition qu'ils n'aient pas été sous corticostéroïdes à forte dose ou le tocilizumab modulateur IL-6 et qu'ils n'aient pas été immédiatement admis en unité de soins intensifs ( ICU). Après ajustement pour l'âge, le sexe et l'indice de masse corporelle (IMC), et d'autres comparaisons avec les échantillons de contrôle prélevés sur des travailleurs de la santé non infectés, ils ont trouvé 75 métabolites qui présentaient une corrélation avec le COVID-19. De manière significative, ils ont trouvé que 17 et 10 métabolites étaient corrélés positivement et négativement avec la maladie.
Corrélation réponse immunitaire spécifique au sexe-métabolite
Les chercheurs ont ensuite recherché une corrélation entre les 75 métabolites identifiés positivement chez les patients et les témoins et les marqueurs immunitaires, y compris les cytokines et les chimiokines, les cellules B et T, les cellules NK, les monocytes et les macrophages ainsi que les cellules dendritiques dans le sang périphérique. dans le même. Il y avait 36 corrélations chez les patients. Mais lorsque les corrélations ont été classées par sexe, ils ont constaté que davantage de métabolites et de marqueurs immunitaires étaient associés indépendamment, indiquant un lien entre les deux fonctions physiologiques.
Acide kynurénique
Les chercheurs ont également découvert que l'acide kynurénique (KA), un ligand endogène du récepteur de l'hydrocarbure aryle (AhR) et un régulateur de la réponse immunitaire, était positivement lié aux marqueurs immunitaires, en particulier chez les hommes, et négativement lié au nombre de lymphocytes T. , cellules T CD8 naïves et cellules T mémoire effectrices CD4 et CD8 chez les hommes.
Chez les femmes, la seule corrélation positive était avec IL12p40, CCL3, CXCL9 et SCR.
KA et immunité différentielle selon le sexe
Les chercheurs ont également découvert que le KA, généré par la voie du métabolisme du tryptophane, via la kynurénine (K). Le rapport KA: K dans COVID-19 a été analysé pour comprendre le niveau de production de KA. Il a été constaté que chez les hommes, un rapport élevé était lié à des taux élevés d'IL-6, de CCL1, de CCL21, de TNFα et d'autres cellules et cytokines inflammatoires et immunitaires, y compris les cellules T à mémoire effectrice à différenciation terminale CD8 (Temra). Cependant, à de tels niveaux élevés, le nombre de monocytes, de cellules T naïves et de cellules CD4 exprimant l'IL6, entre autres marqueurs, était faible.
Dans l'ensemble, un rapport KA: K élevé a montré une activation des lymphocytes T plus élevée chez les femmes, mais un nombre de lymphocytes T plus faible chez les patients masculins COVID-19. Alors que KA était légèrement associé à l'âge chez les femmes, le rapport ne l'était pas. Le rapport KA et KA: K augmentait avec l'âge chez les hommes atteints de COVID-19. Chez les témoins, KA diminuait avec l'âge chez les mâles et KA: K diminuait avec l'âge chez les deux sexes.
De nombreux autres métabolites qui se trouvaient dans cette voie étaient également corrélés avec des marqueurs immunitaires, y compris l'acide indole-3-lactique, qui était lié à des cellules CD4 exprimant plus l'IL4 chez les hommes, mais inversement lié à plusieurs cytokines et facteurs de croissance chez les femmes.
Expression différentielle de KA chez les personnes en bonne santé
Les chercheurs ont également tenté de savoir si l'expression différentielle de KA avec la réponse immunitaire était également trouvée chez des personnes en bonne santé, en utilisant des données spécifiques aux tissus sur l'expression génique du projet Genotype-Tissue Expression (GTEx). Ils ont constaté que l'expression du gène KYAT est positivement corrélée avec les niveaux de cytokines chez les hommes, en particulier dans certains tissus comme le cerveau et le côlon, qui sont des cibles du COVID-19.
Même dans ce sous-ensemble, les niveaux accrus de cytokines étaient corrélés à une expression plus élevée du gène KYAT chez les hommes plus âgés de plus de 60 ans. En allant plus loin, ils ont découvert que l'activation d'AhR était le plus fortement corrélée à l'expression de KYAT3 dans le cerveau et les tissus musculaires masculins, augmentant avec l'âge, ainsi que dans le côlon.
Ils ont fait un pas en avant, en examinant uniquement le gène cible CYP1B1 AhR qui est utilisé pour suivre l'activation de AhR dans le cerveau. Cela a montré un niveau d'expression de KYAT3 encore plus élevé. De plus, l'expression de ce gène augmente avec l'âge chez les hommes et les femmes, comme prévu par la baisse des ratios KA: K dans le groupe témoin de cette étude.
Ainsi, concluent-ils, « Les hommes plus âgés sont particulièrement sensibles aux augmentations des niveaux de KA, réagissant de manière disproportionnée avec des niveaux accrus de cytokines inflammatoires, probablement dans le cadre d'une activation plus large de AhR. »
Lien de gravité KA-COVID-19-spécifique au sexe
Le niveau de KA a ensuite été analysé par rapport à la gravité de la maladie. L'étude montre que les niveaux de KA sont comparables chez les patients détériorés et stabilisés, qu'ils soient de sexe masculin ou féminin. Le rapport KA: K est plus élevé chez les hommes qui se sont détériorés mais pas chez les femmes, qu'ils soient stables ou en voie d'aggravation.
Le seul des métabolites qui était lié à la gravité de la maladie était le glutamate, qui était beaucoup plus élevé chez les patients stabilisés par rapport à ceux qui montraient une aggravation. KA est un antagoniste du récepteur du glutamate et, à des niveaux élevés, il pourrait supprimer la sécrétion de glutamate. Les cellules T CD4 et les cellules T CD8 étaient inversement et positivement proportionnelles aux niveaux de glutamate, respectivement, chez les patients atteints de COVID-19 en progression. Les taux de glutamate étaient plus élevés chez les patients stabilisés que chez les patients plus malades.
Les marqueurs immunitaires comme l'éotaxine et l'IL6 sont corrélés négativement et positivement avec les niveaux de glutamate, respectivement, chez les patientes plus malades. Chez les hommes dont la maladie s'aggrave, elle est corrélée négativement avec les cellules T CD4 et avec l'IL-5. En d'autres termes, un rapport élevé de KA: K et un faible taux de glutamate indiquent un mauvais pronostic chez les hommes atteints de COVID-19.
Implications
Les résultats selon lesquels le COVID-19 sévère est lié au KA et au rapport KA: K, et aux réponses immunitaires séparément chez les sexes, reflètent des études antérieures. Cela montre que le métabolisme de la kynurénine est lié aux différences de réponse immunitaire entre les sexes. Les hommes plus âgés sont très sensibles aux changements dans l'expression des gènes KYAT, et donc aux niveaux de KA, qui sont naturellement liés à des niveaux plus élevés de cytokines tissulaires. Les tissus où ces différences sont évidentes sont ceux qui sont affectés par le COVID-19.
KA est un ligand pour AhR, l'activant. L'AhR activé est un maître régulateur des réponses immunitaires et de l'inflammation. Des changements dans la voie AhR interviennent dans la réponse immunitaire différentielle chez les hommes, d'autant plus que cette voie est inhibée par la testostérone, qui diminue chez les hommes plus âgés. Cela correspond parfaitement à la vulnérabilité accrue des hommes âgés en bonne santé à l'activation d'AhR par des composés endogènes. Le diabète de type 2 et l'obésité sont connus pour augmenter le risque de COVID-19, ainsi que pour augmenter l'activité du ligand AhR. Lorsque ces facteurs sont tous deux présents, il existe un risque beaucoup plus élevé de tempête de cytokines à la suite du COVID-19 chez les hommes plus âgés.
Bien entendu, KA et le rapport KA: K peuvent être un mécanisme sous-jacent dans de nombreux autres syndromes inflammatoires. Cependant, AhR reste une cible potentielle prometteuse pour le traitement COVID-19.
Cette activation différenciée selon le sexe d'AhR est rapportée pour la première fois chez l'homme. De plus, le glutamate était le seul métabolite associé à la gravité de la maladie. Ces aspects nécessitent une étude plus approfondie pour comprendre leur rôle dans la réponse immunitaire liée au COVID-19 et les résultats pour les patients, en particulier les différences entre les hommes et les femmes. Une telle recherche peut aider à changer le cours de la maladie en modifiant les niveaux de ces métabolites.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
