Grâce à une analyse d’échantillons de tumeurs collectés au fil du temps auprès de patients atteints d’un mélanome avancé, une étude de Ludwig Cancer Research a identifié un ensemble de conditions préexistantes dans les tumeurs qui prédisent si ces patients sont susceptibles de répondre à une immunothérapie personnalisée connue sous le nom de thérapie adoptive par cellules T (ACT). ) utilisant des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL).
Dirigé par David Barras de Ludwig Lausanne, Eleonora Ghisoni, Johanna Chiffelle, Denarda Dangaj Laniti et le directeur de succursale George Coukos et rapporté dans Immunologie scientifique, l’étude décrit également des biomarqueurs qui, avec un examen plus approfondi, pourraient aider les cliniciens à sélectionner les patients pour TIL-ACT. Dans cette thérapie, les TIL, qui tuent les cellules cancéreuses, sont isolés d’un patient, développés en culture puis réinjectés au patient comme traitement.
Compte tenu de l’agressivité du mélanome avancé, la valeur potentielle du TIL-ACT pour les patients qui y répondent après un échec de l’immunothérapie par blocage des points de contrôle immunitaire et d’autres lignes thérapeutiques disponibles ne peut être surestimée. La question, bien sûr, est de savoir qui sont ces personnes et, comme seule une fraction des patients bénéficie actuellement de la thérapie expérimentale, il est d’une importance vitale de pouvoir identifier rapidement ceux qui sont peu susceptibles de répondre, afin de pouvoir leur proposer rapidement des traitements alternatifs. . Notre étude a fait un grand pas en avant pour rendre cela possible. »
Georges Coukos
La branche lausannoise de l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer développe un certain nombre de stratégies d’immunothérapies personnalisées, allant des vaccins contre le cancer aux thérapies cellulaires adoptives personnalisées (ACT) pour divers cancers, dont le TIL-ACT.
Pour explorer comment les tumeurs différaient entre les patients ayant répondu au traitement et les autres, les chercheurs ont collecté des échantillons de tumeurs auprès de patients avant le début du traitement, puis à différents moments après qu’ils aient subi un traitement TIL-ACT. Ils ont ensuite examiné les différences entre les modèles globaux d’expression génique de cellules cancéreuses et non cancéreuses et ont mené des analyses moléculaires supplémentaires des caractéristiques cellulaires et, plus particulièrement, des interactions entre les cellules dans le contexte de leur emplacement dans les tumeurs.
« Grâce à ces analyses », a expliqué Barras, « nous avons découvert la biologie sous-jacente des cellules tumorales et les caractéristiques du microenvironnement tumoral qui interviennent dans les réponses à l’ACT. »
Les chercheurs montrent que les tumeurs qui répondaient le mieux à TIL-ACT étaient celles qui étaient les plus criblées de mutations ; et donc corusquées avec des néoantigènes susceptibles d’être reconnus par CD8.+ (ou cellules T tueuses). De plus, comme on pouvait s’y attendre, les cellules T tueuses de ces tumeurs étaient dans des états présentant un potentiel d’activation antitumorale intense.
« Notre découverte la plus significative dans ce contexte était que les tumeurs dotées de réseaux préexistants de cellules immunitaires étaient les plus préparées à répondre au TIL-ACT, et que les patients dont les tumeurs présentaient de tels réseaux étaient ceux qui répondaient le mieux au traitement », a déclaré Dangaj. « Cela incluait deux patients inscrits à l’essai dont les tumeurs avaient été complètement éliminées par le traitement. »
Ces réseaux se composaient de lymphocytes T tueurs en association étroite avec des cellules myéloïdes ; des cellules dendritiques et des macrophages ; qui « présentent » des antigènes aux lymphocytes T tueurs pour les guider vers leurs cibles. Ces cellules les hyperactivent également en liant une protéine connue sous le nom de CD28 sur les TIL pour stimuler et maintenir leur fonctionnalité et en sécrétant d’autres facteurs stimulant les lymphocytes T. De plus, ces cellules myéloïdes, comme les cellules T tueuses, étaient elles-mêmes dans un état activé chez les patients réactifs.
Les chercheurs ont découvert en examinant des échantillons de tumeurs collectés après le traitement que la thérapie TIL-ACT réussie élargissait et activait davantage ces réseaux de cellules immunitaires. Les macrophages ont également exprimé un nom de molécule CXCL9 qui renforce probablement les interactions stimulantes avec les cellules T.
Notamment, les résultats reflètent les découvertes que Coukos, Dangaj et leurs collègues ont faites en étudiant la réactivité des tumeurs ovariennes à une immunothérapie approuvée connue sous le nom de blocage du point de contrôle PD-1.
« Outre la valeur d’une stratification améliorée des patients, nos découvertes sur la biologie cellulaire et moléculaire des tumeurs qui répondent au TIL-ACT pourraient nous aider à concevoir des stratégies de traitement pour « préconditionner » les patients à répondre à cette thérapie », a déclaré Coukos. « C’est une possibilité très excitante et que nous sommes impatients de poursuivre. »
