Une nouvelle étude révèle que des ribosomes spécialisés, pilotés par des signaux de cytokines, aident les tumeurs à échapper au système immunitaire, offrant ainsi une voie révolutionnaire pour améliorer les immunothérapies anticancéreuses.
Étude : Les ribosomes de la tige P agissent comme régulateurs principaux des processus médiés par les cytokines. Crédit d'image : ALIOUI MA/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Celluleles chercheurs ont mené des expériences translationnelles approfondies sur les deux in vivo systèmes de modèles murins et in vitro lignées cellulaires de mélanome humain pour améliorer notre compréhension des processus impliqués dans le recâblage cellulaire induit par les cytokines, en particulier à la suite de modifications ribosomales.
Les résultats de l'étude révèlent que les ribosomes de la tige P (PSR) sont des médiateurs essentiels de la convergence des signaux cellulaires, influençant la régulation des cytokines pro et anti-inflammatoires. Ces processus progressent via des mécanismes de traduction jusqu’alors non vérifiés, notamment la phosphorylation. Les PSR pilotent spécifiquement la traduction des ARNm essentiels aux réponses cytokiniques, y compris ceux impliqués dans la présentation des antigènes et la surveillance immunitaire. Notamment, cette interaction mécanistique s’est avérée indépendante des cellules et des types de cancer, fournissant ainsi un mécanisme généralisé d’évasion immunitaire des tumeurs. Ces découvertes sont donc inestimables pour aider à prévenir ou à traiter plusieurs cancers à l’avenir.
Sommaire
Arrière-plan
L'une des caractéristiques permettant aux cancers de rester l'une des principales causes de mortalité humaine est leur capacité à échapper de manière efficace et cohérente aux mécanismes immunitaires de leur hôte, empêchant ainsi leur isolement et leur élimination par les cellules T. Cette propriété est exploitée dans des interventions relativement nouvelles contre le cancer, collectivement connues sous le nom de blocage des points de contrôle immunitaire (ICB). L'ICB comprend une classe de médicaments qui contribuent à améliorer les résultats du cancer en empêchant l'action des « protéines de point de contrôle » qui masquent les cancers des cellules T, améliorant ainsi les capacités intrinsèques de lutte contre le cancer des patients.
Malheureusement, de nombreux patients ne répondent pas aux interventions ICB, ce qui incite à réévaluer les mécanismes qui sous-tendent leurs modes d'action. Des recherches récentes suggèrent que l'infiltration des lymphocytes T dans le microenvironnement tumoral (TME), pierre angulaire de la médiation ICB, produit plusieurs cytokines (protéines régulatrices). Alors que certaines cytokines jouent un rôle bénéfique en tant que biomarqueurs des réponses ICB, d'autres, en particulier les cytokines inhibitrices comme le TGF-β, peuvent recâbler le comportement des cellules cancéreuses et immunitaires, compromettant la présentation de l'antigène tumoral et accélérant l'évasion immunitaire.
« Cependant, malgré ce recâblage majeur et ses conséquences phénotypiques significatives, notre compréhension de la façon dont les cytokines modifient le comportement de la tumeur au niveau post-transcriptionnel est encore limitée », notent les auteurs. L'analyse des réponses cytokiniques a eu tendance à se concentrer sur la régulation transcriptionnelle et, bien qu'il existe quelques exemples de régulation post-transcriptionnelle des réponses cytokiniques, il reste encore beaucoup à apprendre dans ce contexte.
Comprendre les mécanismes qui sous-tendent la régulation des cytokines par le PSR et l'influence ultérieure de ces cytokines sur le recâblage cellulaire permettrait aux cliniciens et aux chercheurs de développer de nouvelles modalités translationnelles ou post-traductionnelles susceptibles d'arrêter les métastases cancéreuses et d'améliorer leur visibilité pour le système immunitaire de l'hôte. accroître l’efficacité des ICB.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs émettent l’hypothèse de l’existence d’un mécanisme post-traductionnel spécifique déclenché par les cytokines, entraînant un recâblage ribosomal via l’incorporation de la tige P. Ils testent cette hypothèse dans les deux cas in vitro lignées cellulaires de mélanome humain (Mel624 et M026) et in vivo modèles murins (souris femelles âgées de 6 à 8 semaines).
Pour valider l'association entre l'exposition aux cytokines et identifier les protéines ribosomales (RP) spécifiques impliquées dans la régulation des réponses des cellules tumorales à l'exposition aux cytokines, une combinaison de cytométrie en flux (pour détecter l'activation ribosomale via l'expression accrue d'antigènes leucocytaires humains (HLA)) et de protéomique ( pour évaluer les niveaux d'expression de sous-unités spécifiques de l'immunoprotéasome) a été utilisé. La centrifugation sur gradient de densité de saccharose a identifié et isolé des populations de ribosomes exprimant activement, et la chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS) a calculé les niveaux d'expression relatifs de différents types de cellules.
L’analyse ci-dessus a révélé que les ribosomes translationnels des deux lignées cellulaires de mélanome régulaient significativement à la hausse les niveaux de protéine P1 dans le cadre du complexe P-stalk. Les mesures des niveaux P1 total, polysome et sous-polysome ont confirmé ces résultats. La réplication des expériences sur divers types de cancer (ovarien, colorectal et rétinien) a démontré que ce mécanisme est cohérent dans divers tissus et types de tumeurs, confortant ainsi la généralisabilité de la fonction PSR.
L'ARN en épingle à cheveux court (shRNA) a été utilisé pour inhiber l'expression de (KD) P1, et la pertinence fonctionnelle (visibilité des cellules immunitaires) des PSR a ensuite été évaluée. La base de données du Cancer Genome Atlas Project (TCGA) a été exploitée pour déterminer si les résultats observés étaient limités à la population sous-étudiée ou pouvaient être généralisés à plusieurs types de cancer. Les résultats de l'étude ont révélé que ces résultats étaient généralisables, soulignant que les PSR traduisent sélectivement les ARNm impliqués dans l'immunosurveillance, un processus clé dans l'évasion immunitaire.
« Si les antigènes sont correctement présentés sur les cellules tumorales, ils seront reconnus par les cellules T, conduisant à leur activation (mesurée par la production d'IFNγ et de TNF-α et l'expression de la surface cellulaire CD107a) », explique l'étude. Alors que le KD de eL28 n'a pas affecté la reconnaissance des lymphocytes T, le KD de P1 a entraîné une diminution forte et significative de la reconnaissance par les lymphocytes T CD8+ spécifiques de MART-1 et de NY-ESO-1. Un test de destruction par imagerie en direct a confirmé cette découverte, les cellules exprimant shP1 étant beaucoup moins efficacement tuées par les lymphocytes T que par shL28 ou par un contrôle brouillé.
Les principales cytokines observées pour médier l'action du PSR étaient l'interféron gamma (IFN-γ) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Alors que le premier activait la fonction PSR, le second inhibait l’action du PSR. Ces événements contrastés (et leurs impacts relatifs) ont été évalués en coculturant des lignées cellulaires de mélanome avec des lymphocytes T et en modulant les concentrations de cytokines sous-étudiées.
Résultats de l'étude
La présente étude met en évidence quatre nouvelles découvertes : Premièrement, les cytokines interviennent dans la formation et la régulation de l'activité du PSR. Il peut s'agir soit de cytokines pro-inflammatoires (qui initient la formation du PSR et activent le complexe), soit de cytokines anti-inflammatoires (qui déclenchent également la formation du PSR mais ont l'effet inverse sur l'activité du PSR). Les PSR agissent comme un centre de régulation essentiel où convergent ces signaux de cytokines opposés.
Deuxièmement, l’étude révèle que le PSR traduit sélectivement les ARNm clés qui régulent la présentation des antigènes et les réponses immunitaires, en particulier lors de l’exposition aux cytokines. Troisièmement, ces mécanismes de régulation sont obtenus via la phosphorylation des protéines PSR. Quatrièmement et surtout, ces résultats et observations sont généralisables à plusieurs (sinon tous) types de cancer et sont indépendants des espèces (des mécanismes identiques ont été identifiés dans les cellules murines et humaines).
« Notre découverte soulève également plusieurs questions supplémentaires. Nous avons montré que l’incorporation de la tige P dans le ribosome est régulée par des cytokines à la fois inflammatoires (IFNγ/TNF-α, IFNɑ/IFNβ, IL-1β, IL-6 et IL17-A) et inhibitrices (TGF-β). expliquent les chercheurs. Il sera également intéressant de connaître l’ampleur de ce rôle du PSR. Notre analyse des cellules primaires de souris et humaines, ainsi que des ensembles de données TCGA, suggère que la réponse des cytokines est régulée de cette manière dans un grand nombre de tissus.
Conclusions
La présente étude identifie et valide le PSR en tant que régulateur principal des réponses des cytokines et de leur recâblage cellulaire associé, qui joue un rôle essentiel dans l'évasion immunitaire des tumeurs. Il met en évidence les mécanismes post-traductionnels en tant que médiateurs de l’expression des gènes et souligne la généralisabilité de ces résultats à plusieurs types de cancer et espèces hôtes.
Ensemble, ces résultats fournissent de nouvelles informations sur le processus d'évasion des lymphocytes T tumoraux, élucident des taux de réussite étonnamment faibles des interventions ICB chez certains patients et fournissent les bases de futures approches thérapeutiques ciblant les PSR pour améliorer les thérapies immunitaires contre le cancer.
