Des chercheurs de l’Université de Southampton ont acquis de nouvelles connaissances sans précédent sur les propriétés clés d’un anticorps nécessaire pour lutter contre le cancer.
L’étude interdisciplinaire, publiée dans Sciences Immunologieont révélé comment la modification de la flexibilité de l’anticorps pouvait stimuler une réponse immunitaire plus forte.
Les découvertes ont permis à l’équipe de Southampton de concevoir des anticorps pour activer d’importants récepteurs sur les cellules immunitaires afin de les « exciter » et de produire des effets anticancéreux plus puissants.
Les scientifiques pensent que leurs découvertes pourraient ouvrir la voie à l’amélioration des anticorps ciblant le cancer ainsi que d’autres maladies auto-immunes.
Dans l’étude, l’équipe a étudié des anticorps ciblant le récepteur CD40 pour le traitement du cancer. Le développement clinique a été entravé par un manque de compréhension de la façon de stimuler les récepteurs au bon niveau. Le problème étant que si les anticorps sont trop actifs, ils peuvent devenir toxiques.
Des recherches antérieures à Southampton ont montré qu’un type spécifique d’anticorps appelé IgG2 est particulièrement adapté comme modèle pour une intervention pharmaceutique, car il est plus actif que les autres types d’anticorps. Cependant, la raison pour laquelle il est plus actif n’a pas été déterminée.
Ce que l’on savait, cependant, c’est que la structure entre les bras d’anticorps, les soi-disant charnières, change avec le temps.
Cette dernière recherche exploite cette propriété de la charnière et explique son fonctionnement : les chercheurs appellent ce processus la « commutation disulfure ».
Dans leur étude, l’équipe de Southampton a analysé l’effet de la modification de la charnière et a utilisé une combinaison de tests d’activité biologique, de biologie structurale et de chimie computationnelle pour étudier comment la commutation disulfure modifie la structure et l’activité des anticorps.
Le Dr Ivo Tews, professeur agrégé de biologie structurale à l’Université de Southampton, a déclaré : « Notre approche consistait à analyser la structure de l’anticorps en détail atomique, en utilisant la méthode de la cristallographie aux rayons X. Bien que l’image résultante soit très précise, la il manque des informations sur la façon dont ils bougent leurs « bras », et nous avions besoin d’une image de l’anticorps en solution, pour laquelle nous avons utilisé une approche de diffusion des rayons X appelée SAXS. Nous avons ensuite utilisé des modèles mathématiques et une approche informatique chimique pour analyser la données, en utilisant le cluster IRIDIS de Southampton High Performance Computing. »
Grâce à cette étude détaillée de la charnière, l’équipe a révélé que les anticorps plus compacts et rigides sont plus actifs que leurs homologues flexibles.
Le professeur Mark Cragg, du Center for Cancer Immunology de l’Université de Southampton, a déclaré: « Cette étude nous a donné de nouvelles informations sur la façon de concevoir des anticorps pour fournir une meilleure réponse immunitaire. Nous proposons que des anticorps plus rigides permettent aux récepteurs d’être liés plus proches à la surface des cellules, favorisant le regroupement des récepteurs et une signalisation plus forte de l’activité.Cela signifie qu’en modifiant la charnière, nous pouvons désormais générer des anticorps plus ou moins actifs de manière plus prévisible.
« De manière passionnante, nos découvertes pourraient avoir des implications plus larges car elles peuvent fournir un moyen hautement contrôlé et traitable de développer des anticorps pour une utilisation clinique dans de futurs médicaments à base d’anticorps immunostimulants. »
L’étude a été financée par Cancer Research UK et a réuni des biologistes structuraux, des immunologistes, des chimistes et des experts en informatique de toute l’université. La collaboration avec la Diamond Light Source d’Oxford et l’Université de Hambourg avec laquelle Southampton est partenaire ont joué un rôle déterminant dans ces études.
