Les scientifiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) et leurs collègues jettent un nouvel éclairage sur les premiers instants d'une tumeur – révélant comment les cellules pulmonaires présentant des mutations cancéreuses recrutent des complices dans les tissus sains environnants pour ouvrir la voie au développement d'une tumeur.
Cette corruption du quartier – ce que les scientifiques appellent le « microenvironnement tumoral » – commence étonnamment tôt, dès l'apparition des tumeurs, selon une étude publiée le 22 avril dans Nature.
Les découvertes de l'équipe montrent que lorsque cette communication avec les cellules environnantes est perturbée, les tumeurs ne parviennent pas à se développer.
« Nous avons également constaté que cette transformation du quartier est réversible si elle est détectée suffisamment tôt. Cela ouvre la porte à de nouvelles stratégies de traitement et de prévention », explique l'auteur principal de l'étude, Joo-Hyeon Lee, PhD, biologiste du développement à l'Institut Sloan Kettering de MSK.
La recherche a été menée sur des modèles murins de cancer du poumon porteurs KRAS mutations – l'un des changements génétiques les plus courants dans la maladie – ainsi que dans les « assembloïdes » 3D, des organes miniatures créés à partir de tissus pulmonaires de souris et humains. Elle a été dirigée par le premier auteur Erik Cardoso, doctorant dans le laboratoire du Dr Lee.
Sommaire
Le cancer détourne la réponse curative du corps
La recherche s'appuie sur les travaux antérieurs du Dr Lee étudiant la façon dont les tissus pulmonaires sains réagissent aux blessures.
Normalement, lorsqu’un tissu pulmonaire est endommagé, les cellules souches spécialisées entrent dans un état de régénération où elles deviennent flexibles afin de pouvoir remplacer les cellules endommagées. Puis, une fois la blessure réparée, ils reviennent à la normale.
Mais lorsque ces cellules souches acquièrent une mutation cancérigène dans le KRAS gène, ils restent bloqués dans cet état régénérateur et se multiplient de manière incontrôlée, créant des tumeurs.
Le Dr Lee a commencé à étudier ce processus lorsque son laboratoire était situé à l'Université de Cambridge et a poursuivi le projet à MSK. Le projet a été lancé par Jinwook Choi, PhD, ancien postdoctorant dans le laboratoire du Dr Lee, qui est maintenant professeur adjoint à l'Institut des sciences et technologies de Gwangju en Corée.
Un réseau de communication à trois
En utilisant des expériences sophistiquées qui leur ont permis de suivre les cellules tumorales individuelles à partir du moment où elles ont été acquises KRAS mutations, l’équipe a pu cartographier ce qui se passe ensuite avec une précision remarquable.
Ce qu’ils ont découvert est un processus en trois étapes :
- Premièrement, les cellules mutantes entrent dans des états régénératifs et produisent des niveaux élevés d’une protéine appelée amphiréguline (AREG). « Il s'agit d'un signal de détresse reçu par les cellules saines à proximité », explique le Dr Lee.
- Deuxièmement, les cellules du tissu conjonctif appelées fibroblastes reçoivent ce signal et agissent comme si elles réagissaient à une blessure. Les fibroblastes deviennent « fibrotiques », produisant un échafaudage fibreux autour des tumeurs, comme ils le feraient lors d'une cicatrisation normale.
- Troisièmement, les fibroblastes activés aident les cellules tumorales à se développer et envoient également leurs propres signaux qui remodèlent la réponse immunitaire locale. Les macrophages se développent sur le site et suppriment la réponse immunitaire, plutôt que d'attaquer les cellules mutantes. Cela se produit parce que ces cellules reprogrammées appellent le mauvais secours : au lieu d'attirer les cellules immunitaires qui combattent le cancer, elles recrutent des cellules, notamment des neutrophiles et des cellules T régulatrices, dont le rôle normal est de calmer la situation et d'empêcher le système immunitaire de réagir de manière excessive et d'endommager les propres tissus de l'organisme.
Le résultat est une boucle qui s’auto-renforce, dit Cardoso. L’environnement remodelé aide les cellules tumorales à maintenir leur état régénérateur, tandis que les cellules tumorales continuent d’envoyer leur appel de détresse, qui remodèle les tissus qui les entourent. Ensemble, ces conditions créent un environnement propice à la croissance et à la progression d’une tumeur.
Le rôle critique des fibroblastes
Un élément clé de l'étude est venu de l'analyse des données par Cardoso, explique le Dr Lee.
Alors que le projet s'était initialement concentré sur les interactions entre les cellules mutantes et les cellules immunitaires, Cardoso a identifié les fibroblastes comme étant l'intermédiaire essentiel – les cellules clés qui soutiennent toutes deux le système immunitaire. KRAS cellules mutantes et construisent un environnement immunitaire protecteur contre les tumeurs.
Le blocage des signaux de blessure peut empêcher la formation de tumeurs
Les chercheurs ont ensuite posé une question cruciale : que se passe-t-il si vous perturbez ce réseau de communication entre les cellules cancéreuses et les cellules normales de leur voisinage ?
Ils ont utilisé un inhibiteur de l'EGFR approuvé pour traiter le cancer du poumon avancé avec EGFR mutations pour bloquer la signalisation de détresse AREG – et les résultats ont été spectaculaires. Les fibroblastes sont restés normaux, la réponse immunitaire indésirable ne s'est pas produite et le développement de la tumeur a été gravement altéré. L'équipe a également constaté des résultats similaires lorsqu'elle a supprimé le AREG gène provenant de cellules mutantes. Sans le signal de détresse, les fibroblastes et les cellules immunitaires sont restés dans leur état normal et les tumeurs ne se sont pas développées.
Plus remarquable encore, lorsqu’ils ont bloqué l’activité de KRAS dans les premières lésions déjà formées, bon nombre de ces changements se sont inversés.
« Au-delà des altérations génétiques, la communication avec les cellules saines voisines pour créer une « niche pré-cancéreuse » est essentielle à la croissance des tumeurs », explique le Dr Lee. « Il est encourageant de constater qu'à ces premiers stades, les cellules environnantes altérées peuvent encore revenir à la normale. »
Des modèles de souris aux cellules humaines
Cependant, les résultats des modèles de laboratoire ne sont pas toujours valables chez les patients réels. L’équipe a donc pris des mesures pour tester l’applicabilité de ses résultats.
Lorsqu’ils ont analysé des échantillons de tissus provenant de patients atteints d’adénocarcinome du poumon à un stade précoce, ils ont trouvé les mêmes acteurs clés rapprochés : des cellules cancéreuses produisant des niveaux élevés d’AREG et des fibroblastes fibrotiques adjacents.
Mais les échantillons de tissus de patients ne peuvent fournir qu’un seul instantané dans le temps – ils ne peuvent pas montrer la séquence des événements au fur et à mesure que le cancer se développe.
Pour surmonter ce problème, l’équipe a développé un système assembloïde innovant. Ils ont isolé des cellules souches pulmonaires saines des poumons des patients et les ont cultivées en organes miniatures 3D en laboratoire. En introduisant KRAS mutations dans ces cellules, ils ont pu observer les premières étapes du développement de la tumeur en temps réel.
« Pour la première fois, nous pouvons retracer comment des cellules pulmonaires humaines saines commencent à développer un cancer lorsqu'elles acquièrent des mutations cancérigènes », explique le Dr Lee. « KRAS la mutation conduit ces cellules dans le même état régénérateur AREG-haut que nous avons observé dans le modèle murin.
Lorsque l'équipe a co-cultivé ces KRAS-organoïdes mutants avec des fibroblastes pulmonaires humains normaux, ils ont vu la même chaîne d'événements : les fibroblastes sont devenus fibrotiques, et cette transformation a pu être bloquée avec le même EGFR inhibiteur.
Un mécanisme général à travers les types de cancer ?
De plus, l'équipe a voulu comprendre si ce comportement était spécifique à KRAS mutations ou représentaient un mécanisme plus général.
Ils ont effectué les mêmes tests en utilisant une autre mutation courante du cancer du poumon dans le EGFR gène. Et une fois de plus, ils retrouvèrent le même schéma.
D'autres groupes de recherche ont également trouvé des résultats similaires dans le cancer de l'œsophage et le cancer du pancréas, note le Dr Lee, suggérant fortement un modèle plus large de cellules tumorales créant rapidement un environnement protecteur qui contribue à soutenir leur croissance.
Ouvrir une fenêtre pour une intervention précoce
Bien que les implications cliniques de ces travaux n’en soient qu’à leurs débuts, les résultats suggèrent des biomarqueurs potentiels qui pourraient aider à détecter le cancer du poumon beaucoup plus tôt. S'ils sont validés, ces marqueurs pourraient permettre un diagnostic à des stades où la maladie est beaucoup plus traitable, ajoute le Dr Lee.
Ils pourraient être particulièrement pertinents pour les personnes présentant un risque élevé de développer un cancer du poumon – comme les fumeurs de longue durée ou celles présentant des prédispositions génétiques – qui pourraient, sans le savoir, héberger des cellules précancéreuses présentant des mutations oncogènes.
« Il existe des rapports cliniques selon lesquels certains patients atteints de tumeurs à AREG élevé répondent aux inhibiteurs de l'EGFR, même lorsque leur EGFR les gènes n'hébergent pas de mutations », explique le Dr Lee. « Notre travail peut aider à expliquer ces cas et suggérer de nouvelles opportunités pour identifier et traiter les patients plus tôt. »
Comprendre l'écosystème du cancer
Dans l’ensemble, ces travaux illustrent un changement important dans notre façon de penser les origines du cancer, explique le Dr Lee.
« Le message clé que nous aimerions vraiment transmettre est le suivant : lorsque les tumeurs apparaissent pour la première fois, elles détournent le programme de régénération et interagissent avec les cellules saines pour générer un microenvironnement soutenant le cancer », dit-elle. « Cela détermine si ces cellules tumorales perdurent et progressent – et cela se produit à un stade très, très précoce. »
Plutôt que de considérer le cancer uniquement comme une maladie causée par des cellules mutées se développant de manière incontrôlable, cette recherche fait partie d'une compréhension émergente du cancer comme d'une maladie de communication cellulaire corrompue – une maladie dans laquelle les cellules mutantes manipulent leurs voisines saines pour leur fournir un soutien.
Cette perspective représente une nouvelle frontière dans la science du cancer – une frontière dans laquelle MSK ouvre la voie, soutenue par le projet Marie-Josée et Henry R. Kravis sur les écosystèmes du cancer.
« Les cellules cancéreuses n'existent pas de manière isolée », explique Scott Lowe, PhD, directeur scientifique du projet Ecosystems. « Dès le tout début, ils s'engagent dans des interactions complexes avec leurs voisins et avec le système immunitaire. Cette étude est un excellent exemple du type de découverte scientifique fondamentale qui facilitera le développement de nouveaux traitements innovants qui pourraient bénéficier à un grand nombre de patients atteints de cancer. »
