Des scientifiques du Francis Crick Institute, en collaboration avec Artios, ont identifié comment une enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN (POLQ) devient vitale pour la survie de certains cancers, si les cellules cancéreuses perdent la capacité d’utiliser une méthode plus courante de réparation de l’ADN .
Les travaux révèlent un rôle méconnu de POLQ dans la réponse au stress de réplication de l’ADN, fournissant les fondements scientifiques d’un essai clinique de phase I évaluant les effets du blocage de cette enzyme chez les patients cancéreux.
La polymérase thêta (POLQ) est une enzyme de réparation de l’ADN sélectivement régulée positivement et très active dans de nombreux types de cancers. La recherche a suggéré que le blocage de POLQ peut empêcher certaines cellules cancéreuses de réparer leur ADN, entraînant finalement la mort des cellules cancéreuses.
Il existe plusieurs propriétés de POLQ qui en font une cible intéressante à explorer en tant que talon d’Achille potentiel pour le traitement de différents cancers. POLQ est principalement exprimé dans les cellules cancéreuses mais est pratiquement absent des cellules saines. De nombreux cancers deviennent dépendants de POLQ pour réparer les dommages à l’ADN, une réponse clé importante pour la survie de la tumeur. »
Simon Boulton, auteur principal, chef de groupe principal au Crick et co-fondateur scientifique et vice-président de la stratégie scientifique chez Artios
Lorsque l’ADN est répliqué, les deux brins qui composent la double hélice sont séparés et chaque brin est utilisé comme matrice pour synthétiser une nouvelle double hélice. Cependant, ce processus peut mal tourner et conduire à des erreurs telles que la formation de lacunes dans l’ADN. Il existe plusieurs types de mécanismes de réparation de l’ADN conçus pour réparer ces erreurs afin que la réplication puisse se poursuivre normalement.
Dans leur recherche, publiée en ligne dans Cellule moléculaire aujourd’hui (30 novembre), les scientifiques ont étudié comment les lacunes de l’ADN sont réparées dans les cellules cancéreuses humaines à l’aide d’outils d’imagerie avancés qui surveillent la réplication de l’ADN en temps réel. Ils ont découvert que POLQ fournit un mécanisme de réparation vital dans les cellules cancéreuses incapables de réparer les lacunes de l’ADN en utilisant une méthode courante appelée recombinaison homologue.
POLQ agit en comblant les lacunes de l’ADN pour permettre à la réplication de continuer et aux cellules cancéreuses de survivre. Cependant, ce processus a un coût puisque l’activité de remplissage des lacunes de POLQ est très sujette aux erreurs et entraîne une augmentation du taux de mutations.
Lorsque les chercheurs ont inhibé POLQ dans des cellules déficientes pour la recombinaison homologue (par exemple, mutations du gène BRCA) ou en combinaison avec des inhibiteurs de l’enzyme de réparation de l’ADN appelée PARP, les lacunes de l’ADN se sont accumulées, entraînant la mort des cellules cancéreuses.
Une étude en cours est en cours pour tester les inhibiteurs de POLQ en clinique. Artios, une biotech basée au Royaume-Uni et aux États-Unis, mène des essais cliniques de phase I pour évaluer un inhibiteur de POLQ.
Ondrej Belan, premier auteur et chercheur postdoctoral au Crick, a déclaré: « Bien qu’il soit connu que le blocage de POLQ et la recombinaison homologue entravent en même temps la réparation de l’ADN, notre recherche fournit désormais les bases scientifiques pour expliquer comment. Cette compréhension mécaniste de la façon dont POLQ Les travaux sur les inhibiteurs nous aideront à explorer leur plein potentiel, y compris les autres traitements auxquels ils peuvent être associés et les cancers contre lesquels ils sont les plus efficaces. »
Simon Boulton a ajouté : « De nombreuses cellules cancéreuses perdent la capacité d’utiliser la recombinaison homologue, comme lorsque les gènes BRCA impliqués dans la recombinaison homologue subissent une mutation et deviennent dépendants des fonctions de réparation fournies par POLQ. Artios est le premier à tester les inhibiteurs de POLQ en clinique sur types de cancer spécifiques, et nous espérons qu’il pourra être utilisé plus largement pour tous les types de cancer.
Le processus de réparation de l’ADN par POLQ est sujet à des erreurs qui introduisent des variations dans l’ADN des cellules cancéreuses. Les chercheurs espèrent que les médicaments qui bloquent la POLQ pourront limiter la diversité des mutations et son impact sur l’évolution du cancer et le développement de la résistance aux traitements anticancéreux.
« L’introduction de la diversité dans la constitution génétique des cellules cancéreuses rend plus probable l’apparition de caractéristiques nocives. Il pourrait s’agir d’une adaptation à des environnements à faible teneur en oxygène, d’une résistance au traitement ou d’une capacité à se propager dans le corps », a poursuivi Simon Boulton. « Pouvoir ralentir les taux de mutation du cancer et l’évolution du cancer, un processus par lequel les tumeurs deviennent plus avancées et souvent plus difficiles à traiter, peut être un outil très précieux pour les médecins traitant des patients atteints de cancers. »
