Une équipe de recherche mondiale cartographie la manière dont des variantes génétiques rares et courantes sont à l’origine de l’obésité et des maladies métaboliques, offrant ainsi de nouveaux indices pour une prévention et un traitement équitables et personnalisés.
Étude : Découverte des gènes de l’obésité grâce à l’analyse croisée des ascendances. Crédit d'image : jittawit21/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Communications naturellesun groupe de chercheurs a identifié et validé les gènes associés à l'indice de masse corporelle (IMC) sur plusieurs ancêtres utilisant de rares variantes tronquant les protéines (PTV), et cartographié leurs relations avec les comorbidités, les protéines plasmatiques et le risque polygénique.
Sommaire
Tendances mondiales en matière d’obésité et lacunes génétiques
Un adulte sur huit dans le monde vit désormais avec l’obésité, et de petits changements à cette échelle peuvent se répercuter sur le diabète, l’insuffisance cardiaque et les maladies articulaires à la maison et en clinique. La raison pour laquelle certaines personnes prennent plus facilement du poids reste en partie génétique, mais la plupart des découvertes proviennent de cohortes uniquement européennes qui ne reflètent pas la diversité mondiale. IMC simplifie le poids en un nombre, mais la biologie couvre les circuits cérébraux de l'appétit, le tissu adipeux, les hormones et l'environnement. Comprendre les variantes rares et à fort impact ainsi que la charge polygénique commune peut affiner les stratégies de prévention et de traitement. Des recherches plus approfondies devraient aller au-delà des conceptions à ascendance unique pour garantir que les découvertes génétiques se traduisent de manière équitable.
Conception de l’étude inter-ascendante et sources de données
Les enquêteurs ont analysé 839 110 adultes de la Biobanque du Royaume-Uni (UKB) et nous tous (AoU) couvrant six ascendances continentales. Ils ont effectué une inférence d'ascendance à l'aide de composants principaux et de forêts aléatoires, puis ont effectué des tests d'association de variantes rares basés sur des gènes avec REGENIE v3.317, effondrant PTV et des variantes faux-sens délétères en masques par gène. IMC a été transformée en inverse-normale au sein des strates d’ascendance et de sexe. Les covariables comprenaient l'âge, l'âge au carré, le sexe, l'âge par sexe, le lot de libération d'exome (plutôt que le lot de génotypage) et les dix premiers composants génétiques principaux. Les résultats ont été méta-analysés avec des effets fixes pondérés par la variance inverse pour créer des résumés européens, non européens et de toutes ascendances, avec une hétérogénéité évaluée par le Q de Cochran.
Analyses statistiques et tests de sensibilité
Les contrôles de sensibilité comprenaient des analyses sans variante et un conditionnement sur des signaux de variante commune proches. Étude d'association à l'échelle du phénomène (PheWAS) modèles testés diagnostics cliniques. Modélisation d'équations structurelles (MEB) a été utilisé pour évaluer si IMC voies de comorbidité génique médiées. Scores polygéniques (SPG) pour IMC charge quantifiée des variantes communes et son interaction avec des variantes rares. Protéomique plasmatique chez environ 50 000 UKB participants liés PTV-statut de porteur des protéines circulantes. Le contexte fonctionnel a été tiré du projet Genotype-Tissue Expression (GTEx), le Consortium international sur le phénotypage des souris (IMPC) et le portail de connaissances sur les maladies métaboliques courantes (CMDKP).
Découverte de nouveaux gènes associés à l'IMC
Treize gènes ont atteint une signification à l'échelle de l'exome pour leur association avec IMCy compris des loci établis tels que le récepteur de la mélanocortine 4 (MC4R), protéine cytomatrice présynaptique du basson (BSN), et la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 1 (PCSK1), et cinq associations non signalées auparavant : facteur de régulation du timing de réplication 1 (RIF1), motif YLP contenant 1 (YLPM1), GRB10 interagissant avec la protéine GYF 1 (GIGYF1), famille de porteurs de soluté 5 membre 3 (SLC5A3), et le récepteur métabotropique 7 du glutamate (GRM7). Après avoir contrôlé l'inflation génomique, les associations pour SLC5A3 et GRM7 étaient d'une signification suggestive, avec des tailles d'effet cohérentes avec celles observées dans l'analyse primaire. Les tailles d’effet pour plusieurs de ces rares charges de variantes tronquant les protéines étaient comparables à celles des gènes canoniques de l’obésité, avec YLPM1 et RIF1 montrant des magnitudes similaires à celles de MC4R et BSN. YLPM1, MC4Ret un modulateur de transcription de type SAFB (SLTM) ont montré des effets cohérents dans les groupes européens et non européens, indiquant une large généralisabilité. Aucun gène n'a atteint une signification à l'échelle de l'exome au sein d'une seule strate d'ascendance non européenne, soulignant le pouvoir limité pour la découverte spécifique à l'ascendance. En revanche, GRM7 a montré une hétérogénéité significative selon l'ascendance, et APBA1 a montré un effet biaisé en Europe, soulignant comment la composition de l’ascendance peut façonner la découverte et le ciblage thérapeutique.
Risques génétiques d’obésité et de comorbidités
Cliniquement, les porteurs de PTV dans YLPM1, RIF1, GIGYF1et GRM7 avaient des chances plus élevées d'appartenir aux catégories d'obésité et d'obésité sévère, alors que SLC5A3 n’a pas montré d’enrichissement pour ces catégories. Au-delà du poids, des modèles de comorbidité cardiométabolique sont apparus. Par exemple, BSN et GIGYF1 les porteurs présentaient un risque élevé de diabète de type 2, avec BSN les porteurs présentent également un risque plus élevé d’hypertension et d’insuffisance cardiaque. MEB a indiqué que le risque de diabète de type 2 chez BSN, GIGYF1et SLTM Les porteurs reflétaient à la fois une voie directe du gène à la maladie et une voie indirecte médiée par IMC. À l’inverse, le risque de reflux gastro-œsophagien (RGO) chez SLC5A3 les transporteurs semblaient indépendants de IMCsuggérant que SLC5A3 augmente RGO risque via un IMC-chemin indépendant et mécanismes distincts pour les groupes de symptômes ressentis par les patients.
Pléiotropie et validation fonctionnelle dans tous les systèmes
UN PheWAS élargi la vision de la pléiotropie. YLPM1 le statut de porteur est associé à un état mental altéré et à une lithiase biliaire, tandis que GIGYF1 est associée à l'hypothyroïdie et à l'insuffisance rénale chronique ainsi qu'au diabète de type 2. Les données d'expression et d'organisme modèle ont placé la plupart des gènes impliqués dans les régions du cerveau et le tissu adipeux, ce qui est cohérent avec la régulation de l'appétit, de l'équilibre énergétique et de l'adiposité en aval par le système nerveux central. L'inactivation hétérozygote de Ylpm1 chez la souris a augmenté la masse grasse corporelle et la glycémie à jeun, confirmant un rôle causal.
Effets combinés des variantes rares et du risque polygénique
SPG les analyses ont montré des effets additifs entre la charge des variantes communes et les variantes rares à fort impact. Parmi les porteurs, la prévalence de l’obésité a augmenté régulièrement, du plus faible au plus élevé SPG quintiles dans les deux UKB et AoUet signifie IMC était nettement plus élevé chez les porteurs à charge polygénique élevée. Cette tendance suggère que le risque quotidien découle de nombreuses petites variantes, même lorsqu’une seule variante rare est présente.
Voies des protéines plasmatiques liées aux gènes de l'obésité
La protéomique plasmatique a identifié des variantes rares associées aux protéines circulantes liées à la santé métabolique. SLTM le statut de porteur est associé à une chimiotaxine 2 supérieure dérivée des cellules leucocytaires (LECT2), une hépatokine qui a suivi positivement avec IMC dans la cohorte plus large. GIGYF1 les porteurs avaient une protéine odontogène associée aux améloblastes plus faible (ODAM) et neurocan (NCAN) et le membre 1 de la famille des protéines de transfert lipidique de type pont (BLTP1) les transporteurs présentaient un groupe de différenciation plus élevé 164 (CD164) et le membre 12 de la superfamille du facteur de nécrose tumorale (TNFSF12), tous ces niveaux de protéines étant également liés à IMC. Ces relations désignent des voies protéiques en aval qui pourraient être surveillées ou ciblées.
Implications pour la recherche mondiale sur l'obésité
À travers six ascendances et deux grandes biobanques, l’étude a identifié cinq gènes associés à l’obésité jusqu’alors non signalés et a clarifié quels signaux sont généralisables à travers les populations. Les résultats sont rares PTVun contexte polygénique commun et des protéines plasmatiques à des résultats réels tels que le diabète de type 2, l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et le reflux gastro-œsophagien. Pour les familles et les cliniciens, cela signifie que le risque n’est pas une fatalité mais une combinaison à plusieurs niveaux d’influences polygéniques et à fort impact. Pour les chercheurs et les développeurs, l’échantillonnage croisé est crucial pour éviter les cibles biaisées et promouvoir l’équité.
