L’insuffisance rénale chronique est liée à la formation de dépôts minéraux sur les parois des vaisseaux sanguins, connus sous le nom de « calcification », provoquant des maladies cardiovasculaires. Les petites vésicules extracellulaires (sEV) ; petites structures fermées à l’extérieur des cellules ; peuvent transmettre des molécules de signalisation entre les cellules, mais leurs rôles biologiques ne sont pas entièrement compris. Désormais, il a été démontré que les sEV « malveillants » provenant d’une maladie rénale chronique jouent un rôle dans la calcification des vaisseaux sanguins via une voie de signalisation appelée « VEGFA ».
Les cellules musculaires (cellules musculaires lisses vasculaires) dans les parois des vaisseaux sanguins peuvent subir un processus appelé « commutation phénotypique », qui les modifie d’un état contractile qui maintient une structure et une fonction normales à un état non contractile. C’est souvent le premier pas vers les maladies cardiovasculaires et la calcification des parois des vaisseaux sanguins. L’insuffisance rénale chronique peut favoriser cette commutation phénotypique, et maintenant les chercheurs de TMDU ont montré que les deux sont liés par des altérations des sEV dérivés de l’insuffisance rénale chronique.
Les sEV sont sécrétés naturellement par toutes les cellules. Ils transportent et propagent diverses molécules de signalisation entre les cellules, notamment des protéines, des microARN (miARN) et de l’ADN. L’équipe a séquencé la population de miARN dans les sEV en circulation et a constaté que quatre miARN étaient diminués dans les sEV d’un modèle de rongeur et d’humains atteints d’insuffisance rénale chronique. Ces miARN sont protecteurs contre la calcification vasculaire. « L’analyse informatique a montré que ce quatuor de miARN cible la signalisation VEGFA-VEGFR2, qui est une voie de signalisation clé qui entraîne la calcification vasculaire », explique le co-premier auteur Takaaki Koide. « La réduction des niveaux de miARN était liée à une quantité accrue de protéine VEGFA ».
Nous avons ensuite montré que l’inhibition thérapeutique de la voie VEGFA, à la fois pharmacologiquement et génétiquement, réduisait la calcification vasculaire dans notre modèle rongeur de maladie rénale chronique.
Shintaro Mandai, co-premier auteur
Le traitement des patients atteints d’insuffisance rénale chronique avec ces inhibiteurs du VEGFA peut potentiellement réduire la calcification vasculaire associée. Cibler les sEV eux-mêmes peut également avoir un potentiel thérapeutique.
« Le quatuor de miARN a également montré une efficacité diagnostique, car le niveau d’expression de chaque miARN est utile pour prédire la calcification de l’aorte abdominale », explique l’auteur principal Shinichi Uchida. « Ces miARN sont donc de bons candidats à la fois comme biomarqueurs de la maladie et comme cibles thérapeutiques. »
Cette étude révèle pour la première fois que la calcification vasculaire est contrôlée par la signalisation VEGFA qui est activée par les sEV dérivés d’une maladie rénale chronique. Il pourrait s’avérer essentiel pour le traitement de ces maladies, qui sont très importantes dans le monde.
