Saviez-vous que les patients atteints de trouble de stress post-traumatique (SSPT) ont souvent du mal à oublier des souvenirs traumatiques, même longtemps après le passage du danger? Cet incapacité à éteindre les souvenirs de la peur a longtemps perplexe les scientifiques et a posé un obstacle majeur pour le traitement, d'autant plus que les médicaments actuels ciblant les récepteurs de la sérotonine offrent un soulagement limité pour un sous-ensemble de patients.
Dans une nouvelle découverte, les scientifiques de l'Institut pour les sciences fondamentales (IBS) et de l'Université Womans EWHA ont découvert un nouveau mécanisme cérébral conduisant le SSPT – et un médicament prometteur qui pourrait contrer ses effets.
Dirigée par le Dr C. Justin Lee au IBS Center for Cognition and Socialialité et professeur à Kyoon Lyoo à l'Université Womans EWHA, l'équipe a montré qu'un GABA excessif (Gamma-Aminobutyric Acid) produit par les astrocytes, qui sont des cellules de soutien à forme d'étoile dans le cerveau, altère la capacité du cerveau à éloigner les souvenirs de peur. Ce déficit est une caractéristique centrale du SSPT et aide à expliquer pourquoi les souvenirs traumatisants peuvent persister longtemps après la menace.
Surtout, les chercheurs ont constaté qu'un médicament perméable au cerveau appelé KDS2010, qui bloque sélectivement l'enzyme de monoamine oxydase B responsable de cette production anormale de GABA, peut inverser les symptômes de type SSPT chez la souris. Le médicament a déjà réussi les essais de sécurité de la phase 1 chez l'homme, ce qui en fait un candidat solide pour les futurs traitements du SSPT.
Le SSPT reste difficile à traiter, les médicaments actuels ciblant les voies de sérotonine offrant un soulagement limité à de nombreux patients. La nouvelle étude s'est concentrée sur le cortex préfrontal médial (MPFC), une région du cerveau critique pour réguler la peur, et a constaté que les patients atteints de SSPT avaient des niveaux inhabituellement élevés de GABA et réduit le flux sanguin cérébral dans cette zone.
Ces résultats ont émergé des études d'imagerie cérébrale de plus de 380 participants. Surtout, les niveaux de GABA ont diminué chez les patients qui ont montré une amélioration clinique, pointant le rôle central du produit chimique dans la récupération.
Pour découvrir l'origine de cet excès de GABA, les chercheurs ont examiné le tissu cérébral humain post-mortem et ont utilisé des modèles de souris de type SSPT. Ils ont découvert que les astrocytes, et non les neurones, produisaient des quantités anormales de GABA via l'enzyme monoamine oxydase B (MAOB). Cette GABA dérivée des astrocytes a altéré l'activité neuronale, bloquant la capacité du cerveau à oublier les souvenirs traumatisants.
Lorsque les chercheurs ont administré KDS2010, un inhibiteur de MAOB hautement sélectif et réversible s'est développé chez IBS, les souris ont montré une activité cérébrale normalisée et ont pu éteindre les réponses de la peur. Le médicament a réduit les niveaux de GABA, restauré le flux sanguin dans le MPFC et rééctivé les mécanismes d'extinction de la mémoire. L'étude confirme ainsi le MAOB astrocytaire en tant que moteur central des symptômes du SSPT et l'inhibition du MAOB en tant que chemin thérapeutique viable.
Un défi majeur de l'étude était de lier les résultats cliniques chez l'homme avec des mécanismes cellulaires en laboratoire. Les chercheurs ont abordé cela en appliquant une stratégie de « translation inverse »: ils ont commencé avec les scanneaux cérébraux cliniques et ont reculé pour identifier la source cellulaire de dysfonctionnement, puis ont confirmé le mécanisme et testé les effets des médicaments dans les modèles animaux. Cette approche a conduit à une nouvelle compréhension de la façon dont les cellules gliales – considérées comme passives – façonnent activement les symptômes psychiatriques.
Cette étude est la première à identifier le GABA dérivé des astrocytes comme un moteur pathologique clé du déficit d'extinction de la peur dans le SSPT. Nos résultats découvrent non seulement un nouveau mécanisme basé sur les astrocytes sous-jacent au SSPT, mais fournissent également des preuves précliniques d'une nouvelle approche thérapeutique utilisant un inhibiteur du MAOB. «
Le Dr Woojin a gagné, co-pri-premier auteur de l'étude et chercheur postdoctoral, Institut de science fondamentale
Le directeur C. Justin Lee, qui a dirigé l'étude, a souligné que « ce travail représente un exemple réussi de recherche translationnelle inverse, où les résultats cliniques dans l'homme ont guidé la découverte de mécanismes sous-jacents dans les modèles animaux. comme trouble panique, dépression et schizophrénie. «
Les chercheurs prévoient d'étudier plus en détail les thérapies ciblées par les astrocytes pour divers troubles neuropsychiatriques. KDS2010 subissant actuellement des essais cliniques de phase 2, cette découverte pourrait bientôt conduire à de nouvelles options pour les patients dont les symptômes n'ont pas répondu aux traitements conventionnels.
