Dans une étude récente, des scientifiques dirigés par le professeur Stefan Müller de l’Institut de biochimie II de l’Université Goethe ont étudié une forme spécifique de cancer du sang connue sous le nom de leucémie myéloïde aiguë, ou LMA. La maladie survient principalement à l’âge adulte et finit souvent par être mortelle pour les patients plus âgés. Chez environ un tiers des patients atteints de LAM, le matériel génétique des cellules cancéreuses présente une mutation caractéristique qui affecte le gène dit NPM1, qui contient les instructions de construction d’une protéine du même nom.
Alors que l’on savait déjà que la variante mutée de NPM1 (en abrégé NPM1c) est un facteur important dans le développement de la leucémie, « en collaboration avec une équipe interdisciplinaire composée de divers groupes de recherche de l’Université Goethe, nous avons découvert une nouvelle manière d’utiliser le NPM1c C’est ce que fait une variante génétique », explique Müller. Selon cela, la protéine modifiée intervient dans l’autophagie, un processus cellulaire important qui consiste en une voie métabolique par laquelle la cellule recycle ses propres structures. D’une part, cette « auto-digestion » sert à éliminer les molécules défectueuses. « D’autre part, cela permet également à la cellule de répondre à ses besoins en éléments constitutifs importants, y compris en cas de carence en nutriments ou de prolifération cellulaire accrue, caractéristiques des cellules cancéreuses », explique Hannah Mende, doctorante et première auteure de l’étude. .
Au cours de l’autophagie, la cellule produit initialement une sorte de sac à déchets, l’autophagosome, dans lequel elle emballe les composants cellulaires qui doivent être décomposés et recyclés si nécessaire. Ce sac de déchets est ensuite transporté vers le centre de recyclage de la cellule, appelé lysosome, où son contenu est décomposé à l’aide d’acide et d’enzymes. De là, les éléments de base sont ensuite libérés dans la cellule, où ils peuvent être réutilisés. « Nous avons maintenant pu montrer que NPM1c favorise la production d’autophagosomes et de lysosomes », explique Müller.
Les chercheurs ont également apporté une réponse à la question de savoir comment NPM1c confère ces effets : il se lie à un régulateur central du système autophagosome-lysosome appelé GABARAP, et l’active ainsi. « À l’aide de simulations informatiques, nous avons montré que cette liaison de NPM1c et de GABARAP a une structure atypique », explique le co-auteur de l’étude, le Dr Ramachandra M. Bhaskara, chef du groupe de travail sur la biologie cellulaire computationnelle de l’Institut de biochimie II. Les données expérimentales de biologie structurale confirment les résultats de la simulation, sur la base desquels il est désormais possible de développer des substances actives qui influencent spécifiquement la liaison du NPM1c au GABARAP et combattent ainsi la croissance des cellules leucémiques.
