La maladie de Huntington provoque des mouvements involontaires et la démence, est incurable et est mortelle. Pour la première fois, les scientifiques de l’UC Riverside ont montré qu’ils pouvaient ralentir sa progression chez les mouches et les vers, ouvrant ainsi la porte aux traitements humains.
La clé pour comprendre ces progrès réside dans la manière dont les informations génétiques contenues dans les cellules sont converties de l’ADN en ARN, puis en protéines. L’ADN est composé de produits chimiques appelés nucléotides : adénine (A), thymine (T), guanine (G) et cytosine (C). L’ordre de ces nucléotides détermine quelles instructions biologiques sont contenues dans un brin d’ADN.
Il arrive parfois que certains nucléotides d’ADN se répètent, élargissant ainsi le brin d’ADN. Dans la maladie de Huntington, cette expansion se produit avec trois nucléotides, cytosine-adénine-guanine ou CAG.
L’expansion dans un nombre extraordinaire de séquences d’ADN CAG répétées est associée à une apparition plus précoce et à une gravité accrue des symptômes de la maladie de Huntington. Des observations similaires ont été faites pour un certain nombre d’autres maladies neurodégénératives.
Lorsque ces répétitions d’ADN sont traduites en ARN, il y a un effet secondaire insidieux. La cellule modifie chimiquement l’accumulation supplémentaire d’ARN. Wang et ses collaborateurs ont appris que l’ARN modifié joue un rôle crucial dans la neurodégénérescence.
Nous sommes les premiers à découvrir qu’un type de modification chimique, appelé méthylation, se produit plus fréquemment avec des répétitions supplémentaires dans l’ARN. Ensuite, nous constatons une distribution anormale et une accumulation d’une protéine particulière dans les cellules. En d’autres termes, la méthylation convertit une protéine cellulaire importante en déchet. »
Yinsheng Wang, professeur distingué de chimie UCR
Ces résultats sont parallèles aux observations faites pour la même protéine dans les tissus cérébraux des patients atteints de la maladie de Huntington, de la SLA et de la démence frontotemporale. Des répétitions d’ARN plus longues signifient un taux de modification plus élevé, ce qui génère davantage de déchets protéiques et exacerbe la maladie.
« Même les personnes en bonne santé ont jusqu’à 34 répétitions CAG sur un gène particulier, le gène HTT », a déclaré Wang. « Cependant, pour des raisons environnementales ou génétiques, il pourrait y avoir jusqu’à 100 répétitions CAG dans les cellules des personnes atteintes de la maladie de Huntington. »
Des séquences d’ARN longues et répétitives peuvent se transformer en un excès de protéines dans les cellules, créant ainsi des « déchets cellulaires » qui ont des effets toxiques.
Un nouveau Nature Un article de revue détaille comment la méthylation de l’ARN sur les répétitions CAG est impliquée dans le mécanisme complexe sous-jacent à la maladie de Huntington. L’article explique également comment les chercheurs ont considérablement réduit la progression de la maladie chez les vers et les mouches des fruits et ont prolongé la durée de vie des mouches en introduisant une protéine dans les cellules qui élimine la méthylation.
À l’heure actuelle, il n’existe aucun moyen de guérir ni même de ralentir la progression de la maladie de Huntington. Les prestataires de soins de santé proposent généralement des médicaments pour soulager certains symptômes. Bien que cette avancée ne constitue pas un remède, elle représente la possibilité d’une thérapie efficace là où il n’en existe pas actuellement.
L’équipe de recherche, qui comprend les professeurs Weifeng Gu de l’UCR, X. William Yang de l’UCLA et Nancy M. Bonini de l’Université de Pennsylvanie, recherche actuellement de petites molécules capables d’inhiber la méthylation et de constituer la base d’une thérapie de Huntington.
Étant donné que les répétitions d’ARN sont présentes dans des maladies similaires, comme la SLA et certains types d’ataxie spinocérébelleuse, la porte est ouverte aux traitements pour ces autres maladies dégénératives mortelles.
« Nous ne pensons pas que les mécanismes que nous avons étudiés soient les seuls à contribuer à la maladie de Huntington », a déclaré Wang. « Cependant, nous avons montré qu’en les ciblant, nous pouvons réduire la maladie chez les organismes modèles, ce qui pourrait conduire à une vie plus longue et meilleure pour ceux qui souffrent de cette maladie et potentiellement d’autres maladies. »
