Avec l’augmentation des bactéries résistantes aux antibiotiques, les scientifiques ont cherché des moyens d’arrêter le système de sécrétion de type IV (T4SS), un complexe protéique situé sur l’enveloppe externe des cellules bactériennes qui les aide à échanger de l’ADN avec les bactéries voisines et à résister aux antibiotiques.
Maintenant, une collaboration entre le biologiste informatique de l’UT Southwestern Qian Cong, Ph.D., et les biologistes moléculaires de l’Université de Londres a élucidé la structure du complexe T4SS, fournissant un plan qui pourrait aider les chercheurs à concevoir des médicaments qui ralentissent le développement de la résistance aux antibiotiques. Leurs découvertes ont été publiées dans Nature.
« Pour la première fois, nous avons déterminé la structure 3D de l’ensemble du complexe T4SS », a déclaré le Dr Cong, professeur adjoint de biophysique et au Centre Eugene McDermott pour la croissance et le développement humains à l’UTSW.
L’équipe de Londres était dirigée par Gabriel Waksman, Ph.D., dont le laboratoire travaille depuis plus de deux décennies pour comprendre le T4SS, en particulier comment il forme une structure mince et creuse appelée pilus, qui se connecte aux bactéries voisines pour partager des gènes. . Pour ce projet, son équipe a utilisé la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) – un processus qui congèle les protéines et utilise des faisceaux d’électrons pour obtenir des images microscopiques à haute résolution – pour élucider la structure du T4SS. Ce n’était pas une mince affaire puisque le complexe T4SS est supérieur à 99,6 % de tous ceux inclus à ce jour dans la bibliothèque mondiale des structures protéiques.
Le Dr Cong a ensuite utilisé ses connaissances en statistiques et en apprentissage automatique pour analyser les séquences de protéines T4SS de plusieurs bactéries afin de générer des prédictions structurelles, qui ont été comparées aux données cryo-EM. Son analyse informatique a soutenu les données cryo-EM et a suggéré une hypothèse sur la fonction de T4SS. Alors que l’on savait déjà que le T4SS est impliqué dans l’assemblage des pilus, elle a prédit comment cela se produit. Avec cette prédiction en main, l’équipe du Dr Waksman a pu effectuer des mutations spécifiques dans les éléments pertinents du complexe et valider l’hypothèse du Dr Cong dans les bactéries vivantes.
En plus de la contribution que nous avons apportée au développement de médicaments pour ralentir la propagation des gènes de résistance aux antibiotiques, cette étude met en valeur la puissance des méthodes de calcul modernes pour valider les résultats expérimentaux et suggérer des informations fonctionnelles au-delà des données expérimentales disponibles.
Dr Qian Cong, boursier de la Southwestern Medical Foundation en recherche biomédicale
Parmi les autres chercheurs qui ont contribué à cette étude figurent Kévin Macé, Abhinav K. Vadakkepat, Adam Redzej, Natalya Lukoyanova, Clasien Oomen, Nathalie Braun, Marta Ukleja, Fang Lu, Tiago RD Costa et Elena V. Orlova de l’Institute of Structural and Molecular Biologie, Birkbeck College, Université de Londres ; et David Baker de l’Université de Washington.
