Les scientifiques évitent la résistance aux médicaments dans le sous-type de tumeurs cérébrales

Dans bien trop de cas au fil des ans, les scientifiques évitent la résistance aux médicaments dans le sous-type de tumeurs cérébrales ont découvert de nouveaux traitements contre le cancer prometteurs, pour signaler plus tard que les cellules tumorales ont trouvé des moyens de devenir résistantes. Ces résultats décevants ont fait de la lutte contre la résistance aux médicaments un objectif majeur de la recherche sur le cancer.

Maintenant, les experts de Cincinnati Children’s rapportent le succès dans la prévention de la résistance aux médicaments dans un sous-type de tumeurs cérébrales appelé glioblastomes. Fait important, la recherche indique que l’approche peut également fonctionner dans d’autres cancers, tels que le mélanome, qui présentent une voie similaire de résistance aux médicaments.

La méthode consiste à inhiber une protéine appelée SCD et à réduire l’expression du facteur de transcription FOSB (qui régule la SCD), de sorte que les cellules tumorales ne peuvent pas acquérir de résistance à l’inhibiteur de SCD. Les résultats ont été publiés en ligne le 10 février 2021 dans la revue Progrès scientifiques.

C’est l’une des découvertes les plus significatives de notre laboratoire ces dernières années. « 

Biplab Dasgupta, PhD, PEnquêteur principal, Division d’oncologie

Beaucoup plus de recherches sont nécessaires avant que cette approche puisse être testée chez les personnes atteintes de glioblastomes, mais des expériences sur des modèles animaux révèlent que les souris porteuses de tumeurs cérébrales survivent plus longtemps lorsqu’elles sont traitées avec une thérapie combinée qui comprend l’inhibition de la SCD et du FOSB.

De plus, en utilisant le témozolomide (TMZ), l’agent chimiothérapeutique standard, les souris atteintes de tumeurs avancées ont initialement présenté une réduction tumorale «significative», mais toutes les souris ont rechuté et 80% sont décédées 50 jours après le traitement. En revanche, lorsqu’elles sont traitées avec TMZ en combinaison avec l’inhibiteur SCD, 80% des souris ont survécu au-delà de 50 jours.

Comment fonctionne la thérapie combinée

La nouvelle approche était basée sur leur découverte que certaines tumeurs cérébrales ont des quantités étonnamment faibles d’une enzyme appelée Stearoyl Co-A Desaturase (SCD). En règle générale, les cellules cancéreuses utilisent des niveaux élevés de cette enzyme pour alimenter leur croissance incontrôlée, ce qui a inspiré un certain nombre de médicaments ciblant la SCD pour traiter les tumeurs.

Cependant, grâce à l’analyse des ensembles de données génétiques du glioblastome disponibles au public, Dasgupta et sa chercheuse Nicole Oatman, PhD, ont découvert que le gène SCD est à la fois supprimé et son expression supprimée par des mécanismes épigénétiques dans un grand sous-ensemble de patients atteints de glioblastome.

«Cette découverte était surprenante étant donné la nécessité de la SCD dans la plupart des cancers», dit Dasgupta.

Alors que le Dasgupta Lab travaille toujours pour comprendre comment les glioblastomes survivent sans SCD, potentiellement en utilisant des voies alternatives qui contournent la SCD, ils ont déterminé que les lignées cellulaires de glioblastome qui conservent la SCD sont extrêmement sensibles aux inhibiteurs de la SCD.

Ils ont également constaté que, comme la plupart des cellules cancéreuses, les glioblastomes sensibles aux inhibiteurs de la SCD acquièrent finalement une résistance aux inhibiteurs de la SCD. Ils ont découvert que la protéine FOSB joue un rôle central dans la régulation des niveaux de SCD. Lorsqu’un médicament détruit le SCD, le FOSB intervient pour augmenter rapidement les niveaux de SCD. Cet effet renforçant écrase les effets des médicaments anti-SCD et permet aux tumeurs de revenir en force.

La désactivation de la protéine FOSB fait essentiellement taire la demande de renforcement, ce qui permet aux médicaments inhibiteurs de la SCD d’être considérablement plus efficaces. L’équipe a ensuite élargi son travail en trouvant des résultats similaires lors du test de la thérapie combinée pour traiter le mélanome, une forme sévère de cancer de la peau.

En comprenant comment ce processus fonctionne, Dasgupta dit qu’il aidera de nombreux scientifiques à réévaluer les résultats des essais cliniques pour les médicaments inhibiteurs de la SCD, ce qui pourrait révéler que certaines découvertes passées qui semblaient être des échecs pourraient encore avoir une valeur dans le traitement du cancer.