Dans une étude récente publiée dans le La découverte de médicaments aujourd’hui journal, les chercheurs ont évalué les différentes mutations préoccupantes dans le domaine de liaison au récepteur (RBD) du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2).
Les approches traditionnelles de la découverte de médicaments n’ont pas réussi à développer des méthodes de traitement efficaces contre les différentes souches de SRAS-CoV-2. Les souches mutantes virales nouvellement émergentes ont mis en évidence le besoin de nouveaux médicaments contre toutes les variantes du SRAS-CoV-2.
Informatique des mutations
L’application réussie de conceptions de médicaments basées sur des cibles a motivé les chercheurs à utiliser ces techniques pour développer de nouveaux agents antiviraux potentiels contre le SRAS-CoV-2 de type sauvage ainsi que les souches mutantes. Différents chercheurs ont analysé les séquences et les structures 3D correspondant aux cibles sauvages et mutantes à l’aide de plusieurs outils bioinformatiques afin de comprendre leur géométrie altérée ainsi que leurs caractéristiques physico-chimiques. Une telle analyse des aspects physicochimiques qui résultent de mutations incidentes dans la poche de liaison des protéines cibles aide au développement de molécules puissantes contre les différentes souches de SARS-CoV-2.
Les données informatiques liées aux mutations ponctuelles ont prédit que les mutations virales telles que T478K, N501Y, Q498R et Q493R entraînaient la stabilisation des interactions de liaison se produisant entre le RBD et l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE-2). Ces mutations se sont avérées affecter considérablement le point isoélectrique, la polarité et l’indice d’hydropathie liés aux résidus mutés, notamment Q498R, Q493R et L452R appartenant aux variantes SARS-CoV-2 Omicron et Delta. Les mutations Q498R et Q493R de la variante Omicron étaient responsables de l’affinité accrue entre ACE2 et RBD.
Les chercheurs ont également observé que l’arginine était un contributeur majeur à la haute affinité observée entre ACE2 et RBD et pourrait être la cause de la pathogénicité virale. Les mutations Q498R et Q493R étaient probablement également à l’origine de la transmissibilité élevée d’Omicron. L’équipe a également noté que le remplacement des acides aminés présents dans la protéine cible par des acides aminés ayant des propriétés physicochimiques différentes entraînait des altérations de l’interaction mécaniste entre ACE2 et RBD.
L’équipe a observé que la mutation T478K jouait un rôle essentiel dans le remodelage et la stabilisation de la boucle du motif de liaison au récepteur (RBM), ce qui a encore amélioré l’interaction ACE2. De plus, la configuration structurelle du trimère de pointe d’Omicron avec ACE2 a montré qu’Omicron présentait une augmentation de six à neuf fois de l’affinité ACE2 en raison des mutations supplémentaires. De plus, les mutations Q498R, N501Y et T478K ont augmenté l’affinité d’interaction entre ACE2 et RBD. L’étude a également montré que l’Omicron RBD était thermodynamiquement moins stable mais plus dynamique par rapport au RBD de type sauvage.
Une étude a exploré le résidu d’interaction clé présent entre l’ACE2 et le RBD viral selon les résultats de simulation de la dynamique moléculaire (MD). Les résidus de points chauds dans les résidus se sont avérés être K417, Y449, 172 F486, N487, L455, F456, Y489, Q493, Y495, Q498, T500, N501 et Y505 tandis que les points chauds ACE2 étaient K353, K31, D30, 175 D355, H34, D38, Q24, T27, Y83, Y41 et E35. Dans les RBD correspondant aux variantes SARS-CoV-2 Alpha et Delta, les interactions de liaison sont différentes en raison de la mutation N501Y. De plus, la variante Alpha s’est avérée plus étroitement liée à ACE2 par rapport à la variante Beta et à la souche de type sauvage. L’étude a également noté que dans la variante bêta, la mutation K417N diminuait l’affinité de liaison ACE2 tandis que la mutation E484K l’augmentait.
Une étude qui a étudié l’impact de N501Y, E484K, L452R, S477N et N439K sur le mécanisme de liaison de RBD et ACE2 a montré que N501Y, E484K et N493K augmentaient la rigidité RBD et la flexibilité RBM. En outre, L452R et S477N ont amélioré la flexibilité du RBM tout en maintenant la flexibilité du RBD par rapport à celle du RBD de type sauvage. L’étude a souligné l’importance de N439K et K417N dans l’affinité de liaison modifiée entre RBD et ACE2.
Interface RBD-ACE2 comme cible médicamenteuse
Il a été rapporté que diverses petites molécules fonctionnaient comme des inhibiteurs de l’entrée du SRAS-CoV-2 ainsi que de la liaison à l’ACE2. Parmi les inhibiteurs qui empêchent l’entrée virale, les oxazole-carboxamides ont bloqué l’incident d’interactions de liaison entre l’ACE2 et la protéine RBD aSARS-CoV-2. Une étude a suggéré que les oxazole-carboxamides peuvent inhiber les interactions liées et non liées ainsi que la flexibilité conformationnelle corrélée à l’interaction.
Conclusion
Les résultats de l’étude ont mis en évidence de nouvelles idées liées à la conception et au développement d’agents inhibiteurs contre les infections causées par les souches de type sauvage du SRAS-CoV-2 ou les variantes mutantes. Les chercheurs pensent qu’il est essentiel d’étudier les aspects physicochimiques de chaque mutation pour comprendre leur virulence ainsi que leur transmissibilité.
