Les scientifiques identifient deux gènes qui régulent les niveaux de graisses saines chez la souris

Les scientifiques de l'Institut de recherche Salk et Scripps, ainsi que des collaborateurs de la société pharmaceutique Lundbeck, ont identifié deux gènes qui peuvent réguler les niveaux de graisses saines, appelés FAHFA, chez la souris.

L'équipe a constaté que la perte des deux gènes a conduit à des niveaux plus élevés que la normale des FAHFA bénéfiques, tout en bloquant l'activité des gènes avec un médicament expérimental a également augmenté les niveaux de FAHFA.

Parce que les FAHFA réduisent l'inflammation et augmentent la sensibilité à l'insuline, une meilleure compréhension de l'activité de leurs gènes régulateurs peut éventuellement conduire à des thérapies pour les personnes atteintes de diabète et d'inflammation.

Cette étude est un excellent point de départ pour répondre à des questions importantes sur les FAHFA. Les cibler de cette manière pourrait avoir des implications importantes pour le traitement des maladies métaboliques et inflammatoires. « 

Alan Saghatelian, professeur, auteur correspondant de l'étude, Département de biologie des peptides, Salk Clayton Foundation Laboratories

En 2014, Saghatelian et ses collaborateurs ont découvert les FAHFA (abréviation des esters d'acides gras et d'acides gras hydroxylés) lors de l'étude d'une souche de souris obèses qui étaient inopinément résistantes au diabète. Ils ont découvert que les souris avaient seize fois plus de FAHFA que d'habitude.

Les chercheurs ont ensuite montré que les personnes atteintes de pré-diabète avaient des taux de FAHFA inférieurs à la moyenne dans leur graisse et leur sang. Ensemble, les résultats suggèrent que des niveaux plus élevés de FAHFA peuvent être bénéfiques pour la santé. D'autres études ont également trouvé un lien entre les FAHFA et une inflammation réduite dans le corps.

Alors que de nombreux types de graisses sont ingérés par les aliments, les FAHFA sont naturellement produits par l'organisme, il est donc plus difficile de modifier leurs niveaux. Mais en 2016, le groupe de Saghatelian, avec Benjamin Cravatt du Scripps Research Institute, a rapporté que deux protéines, AIG1 et ADTRP, semblaient modifier les niveaux de FAHFA dans les cellules isolées.

Dans le nouveau travail, les laboratoires Saghatelian et Cravatt, ainsi que le laboratoire Saez de Scripps et des partenaires industriels de Lundbeck, ont collaboré pour étudier plus en détail comment AIG1 et ADTRP régulent les FAHFA chez les animaux vivants.

Les chercheurs ont découvert que lorsque les souris manquaient à la fois d'AIG1 et d'ADTRP, les niveaux de FAHFA dans leurs tissus adipeux étaient jusqu'à neuf fois plus élevés que les niveaux observés chez les souris normales.

Les expériences ont confirmé que les FAHFA augmentaient parce que l'AIG1 et l'ADTRP n'étaient pas là pour décomposer les graisses bénéfiques, comme ils le faisaient habituellement. Cependant, aucun autre type de graisse n'a été affecté.

« Ce que cela nous dit, c'est que ces protéines sont très, très spécifiques pour cette activité biochimique », explique Meriç Erikci Ertunc, boursier postdoctoral de Salk, le premier auteur du nouvel article.

Les chercheurs ont ensuite travaillé avec des chercheurs de Lundbeck pour tester une bibliothèque de composés pour des molécules qui pourraient bloquer l'activité de l'AIG1 et de l'ADTRP. Ils en ont trouvé un, appelé ABD-110207, et ont testé son effet sur les souris.

Jusqu'à ce point, nous n'avions étudié le potentiel thérapeutique des FAHFA qu'en nourrissant les FAHFA aux souris. Ce n'est pas une situation très naturelle, mais nous n'avions aucun autre moyen de modifier les niveaux jusqu'à ce que nous ayons généré des souris dépourvues d'enzymes dégradant le FAHFA et trouvé l'ABD-110207. « 

Meriç Erikci Ertunc, première auteure de l'étude et boursière postdoctorale, Salk Institute

La petite molécule de type médicament a réussi à augmenter les niveaux de FAHFA, imitant les résultats observés chez les souris dépourvues des deux protéines. Chez les souris dépourvues de protéines, aucun avantage métabolique n'a été observé par rapport à ce qui a été observé chez les souris qui consommaient directement des FAHFA. Ce n'est pas surprenant, disent les chercheurs, étant donné que les graisses ingérées sont traitées différemment de celles produites naturellement par l'organisme.

L'équipe espère ensuite étudier davantage le rôle des FAHFA dans le corps et la façon dont leurs niveaux sont normalement régulés.

« Cela pourrait avoir des implications dans l'étude et le traitement non seulement du diabète et de l'inflammation, mais aussi de maladies cardiovasculaires ou même de maladies neurodégénératives dans lesquelles les FAHFA peuvent jouer un rôle », explique Saghatelian, titulaire de la chaire Dr. Frederik Paulsen.