Une équipe de recherche de l'Institute for Basic Science (IBS) a identifié une enzyme précédemment inconnue, SIRT2, qui joue un rôle clé dans la perte de mémoire associée à la maladie d'Alzheimer (AD). L'étude, dirigée par le réalisateur C Justin Lee, du IBS Center for Cognition and Socialialité, fournit des informations critiques sur la façon dont les astrocytes contribuent au déclin cognitif en produisant des quantités excessives du neurotransmetteur inhibiteur GABA.
Les astrocytes, autrefois considérés comme ne soutiennent que les neurones, sont désormais connus pour influencer activement la fonction cérébrale. Dans la maladie d'Alzheimer, les astrocytes deviennent réactifs, ce qui signifie qu'ils modifient leur comportement en réponse à la présence de plaques amyloïdes-bêta (Aβ), une caractéristique de la maladie. Alors que les astrocytes tentent de vider ces plaques, ce processus déclenche une réaction en chaîne nocive. Tout d'abord, ils les ont absorbés via l'autophagie (Kim et Chun, 2024) et les dégradent par le cycle de l'urée (Ju et al2022), comme découvert dans les recherches précédentes. Cependant, cette panne entraîne la surproduction du GABA, ce qui atténue l'activité cérébrale et entraîne une déficience de la mémoire. De plus, cette voie génère du peroxyde d'hydrogène (H2O2), un sous-produit toxique qui provoque une mort neuronale et une neurodégénérescence supplémentaires.
L'équipe de recherche IBS a décidé de découvrir quelles enzymes étaient responsables d'une production excessive de GABA, espérant trouver un moyen de bloquer sélectivement ses effets nocifs sans interférer avec d'autres fonctions cérébrales. En utilisant l'analyse moléculaire, l'imagerie microscopique et l'électrophysiologie, les chercheurs ont identifié SIRT2 et Aldh1a1 comme enzymes critiques impliquées dans la surproduction de GABA dans les astrocytes affectés par Alzheimer.
La protéine SIRT2 s'est avérée augmenter dans les astrocytes du modèle de souris AD couramment utilisé ainsi que dans le cerveau de patient AD humain post mortem. « Lorsque nous avons inhibé l'expression astrocytaire de SIRT2 chez les souris AD, nous avons observé une récupération partielle de la mémoire et une production de GABA réduite », a cité Mridula Bhalla, l'auteur principal de l'étude et un chercheur post-doctoral chez IBS. « Bien que nous nous attendions à une libération de GABA réduite, nous avons constaté que seule la mémoire de travail à court terme (labyrinthe y) des souris était récupérée et que la mémoire spatiale (NPR) ne l'était pas. C'était excitant mais nous a également laissé plus de questions. »
SIRT2 participe à la dernière étape de la production de Gaba, tandis que H2O2 est produit plus tôt dans le processus. Il est donc possible que H2O2 est produit en continu et libéré par les cellules même en l'absence de SIRT2. « En effet, nous avons constaté que l'inhibition de Sirt2 a continué H2O2 Production, indiquant que la dégénérescence neuronale pourrait se poursuivre même si la production de GABA est réduite « , explique le directeur C Justin Lee.
En identifiant SIRT2 et Aldh1a1 comme cibles en aval, les scientifiques peuvent désormais inhiber sélectivement la production de GABA sans affecter H2O2 niveaux. Il s'agit d'une percée critique car elle permet aux chercheurs de séparer les effets de GABA et H2O2 et étudier leurs rôles individuels dans la neurodégénérescence.
Le directeur C. Justin Lee a souligné l'importance de ces résultats, déclarant:
« Jusqu'à présent, nous utilisons des inhibiteurs de maob dans la recherche publicitaire, qui bloque la production de H2O2 ainsi que Gaba. En identifiant les enzymes SIRT2 et Aldh1a1 en aval à MAOB, nous pouvons désormais inhiber sélectivement la production de GABA sans affecter H2O2ce qui nous permettrait de disséquer les effets de GABA et H2O2 et étudier leurs rôles individuels dans la progression de la maladie. «
Bien que SIRT2 ne soit pas une cible médicamenteuse directe en raison de ses effets limités sur la neurodégénérescence, cette recherche ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques plus précises visant à contrôler la réactivité astrocytaire dans la maladie d'Alzheimer.
