Une équipe internationale de scientifiques a identifié près d’une douzaine de gènes qui contribuent à l’accumulation de calcium dans nos artères coronaires, pouvant conduire à une maladie coronarienne potentiellement mortelle, une maladie responsable d’un décès sur quatre aux États-Unis. Les médecins pourraient être en mesure de cibler ces gènes avec des médicaments existants – voire même des suppléments nutritionnels – pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie.
En partageant de précieux ensembles de données sur le génotype et le phénotype collectés sur de nombreuses années, notre équipe a pu découvrir de nouveaux gènes susceptibles de préfigurer une maladie coronarienne clinique. Il s’agit d’une première étape essentielle dans l’identification des mécanismes biologiques à cibler pour la prévention primaire de la maladie coronarienne.
Clint L. Miller, PhD, chercheur, Centre de génomique de la santé publique de l’École de médecine de l’Université de Virginie
Calcification de l’artère coronaire
Même avant que les personnes ne développent une maladie coronarienne athéroscléreuse clinique, les médecins peuvent détecter l’accumulation de calcium à l’intérieur des parois des artères coronaires à l’aide de tomodensitométries (TDM) non invasives. Cette mesure fiable de l’athérosclérose coronarienne subclinique prédit fortement les futurs événements cardiovasculaires tels que les crises cardiaques ou les accidents vasculaires cérébraux, principales causes de décès dans le monde. Cette accumulation de calcium est également liée à d’autres maladies liées à l’âge, comme la démence, le cancer, les maladies rénales chroniques ou encore les fractures de la hanche.
Malgré le rôle connu de la génétique dans l’accumulation de calcium coronarien, seule une poignée de gènes contributeurs avaient été identifiés. Miller et ses collaborateurs étaient donc impatients d’identifier de nouveaux facteurs génétiques qui influencent notre risque d’accumulation de calcium coronarien.
Pour ce faire, ils ont analysé les données collectées auprès de plus de 35 000 personnes d’ascendance européenne et africaine dans le monde. Il s’agissait de la plus grande « méta-analyse » jamais réalisée pour comprendre les bases génétiques de la calcification des artères coronaires.
« La calcification de l’artère coronaire reflète l’accumulation d’expositions à vie à des facteurs de risque », a déclaré Miller. « Alors que des études antérieures datant de plus de dix ans identifiaient une poignée de gènes, il était clair que des études plus vastes et plus diversifiées seraient nécessaires pour commencer à identifier les voies sous-jacentes à la calcification des artères coronaires. »
En combinant plusieurs méthodes d’analyse statistique, les scientifiques ont identifié plus de 40 gènes candidats à 11 endroits différents sur nos chromosomes liés à la calcification des artères coronaires. Huit de ces localisations n’avaient jamais été associées à une calcification coronarienne et cinq n’avaient pas encore été signalées pour une maladie coronarienne. Les gènes situés à ces endroits jouent un rôle important dans la détermination du contenu minéral de nos os et régulent les voies métaboliques clés dans la formation de dépôts de calcium, entre autres fonctions.
L’un des gènes identifiés par les scientifiques, ENPP1, est altérée dans de rares formes de calcification artérielle chez le nourrisson. Les chercheurs ont également identifié des gènes dans la voie de signalisation de l’adénosine, connue pour supprimer la calcification artérielle.
Pour valider leurs découvertes, les scientifiques ont mené des requêtes génétiques et des études expérimentales sur les tissus des artères coronaires humaines et les cellules musculaires lisses et ont démontré des effets directs sur la calcification et les processus cellulaires associés.
Maintenant que les chercheurs ont révélé le rôle des gènes dans la calcification des artères coronaires, les scientifiques peuvent travailler au développement de médicaments (ou identifier ceux qui existent déjà) capables de cibler les gènes ou les protéines codées pour moduler le processus de calcification. Certaines des nouvelles cibles prometteuses pourraient même être sensibles à des changements de régime alimentaire ou à une supplémentation en nutriments, comme la vitamine C ou D.
Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour déterminer la meilleure façon de cibler ces gènes et les voies affectées, Miller affirme que les nouvelles découvertes pourraient ouvrir la voie à une meilleure stratification des risques ou à des interventions précoces qui empêchent la progression de la maladie coronarienne avant qu’elle ne puisse s’installer. Cela pourrait changer la donne dans le traitement d’une maladie responsable de plus de 17 millions de décès par an dans le monde.
« Cette collaboration interdisciplinaire révèle la puissance des méta-analyses pour une mesure peu étudiée et cliniquement pertinente », a déclaré Miller, des départements de biochimie, de génétique moléculaire et des sciences de la santé publique de l’UVA. « Nous sommes impatients de poursuivre les progrès dans la traduction de ces résultats préliminaires en clinique, ainsi que d’identifier des gènes supplémentaires susceptibles de généraliser la prédiction des risques dans des populations plus diverses. »
Résultats publiés
Les chercheurs ont publié leurs résultats dans la revue scientifique Génétique naturelle. Le groupe de rédaction de l’équipe de recherche était composé de Maryam Kavousi, Maxime M. Bos, Hanna J. Barnes, Christian L. Lino Cardenas, Doris Wong, Haojie Lu, Chani J. Hodonsky, Lennart PL Landsmeer, Lawrence F. Bielak, Patricia A. Peyser, Rajeev Malhotra, Sander W. van der Laan et Miller. Une liste complète des membres de l’équipe et de leurs divulgations est incluse dans le document. Miller a révélé qu’il avait reçu le soutien de la société biopharmaceutique AstraZeneca pour un projet sans rapport.
La recherche a été soutenue par un large éventail de généreux bailleurs de fonds, notamment les subventions R01HL105756, R01HL148239, R01HL164577, R01HL142809, R01HL159514, F31HL156463, R01HL125863, R01HL146860, K01HL16468 des National Institutes of Health (NIH). 7, R01HL163972, P30DK063491 et R01DK114183. Une liste complète des sources de financement est disponible dans le document.
