Des chercheurs du Barts Cancer Institute de l’Université Queen Mary de Londres ont identifié un moyen d’inverser la résistance à un groupe de médicaments anticancéreux, appelés inhibiteurs de kinase, dans les cellules leucémiques. En recâblant le fonctionnement interne des cellules cancéreuses, l’équipe a pu amorcer les cellules leucémiques pour la sensibilité au traitement en laboratoire.
Les inhibiteurs de kinases sont un type de médicament ciblé qui bloque les messagers chimiques (enzymes) appelés kinases dans les cellules. Les kinases activent les protéines dans les cellules qui sont nécessaires pour une variété de fonctions cellulaires normales, y compris le métabolisme, la croissance, la division et la survie ; cependant, les kinases peuvent devenir dérégulées dans le cancer, aidant les cellules cancéreuses à se développer et à survivre.
Bien que les inhibiteurs de kinase aient montré du succès dans le traitement de certains types de tumeurs, de nombreux cancers ne répondent pas ou développent une résistance contre ces médicaments ciblés. Dans cette étude, le professeur Pedro Cutillas et son équipe ont découvert qu’il était possible de surmonter la résistance aux inhibiteurs de kinase dans les cellules leucémiques en manipulant les voies cellulaires que les cellules utilisent pour survivre.
Le Biotechnology and Biological Sciences Research Council, Barts Charity et Cancer Research UK ont financé la recherche, et les résultats ont été publiés aujourd’hui dans Signalisation scientifique.
Couper les itinéraires alternatifs
Les inhibiteurs de kinase agissent en bloquant les composants de différentes voies de signalisation que les cellules cancéreuses utilisent pour se développer et survivre. Cependant, de la même manière que les appareils de navigation par satellite suggèrent un itinéraire alternatif pour atteindre une destination en cas de fermeture de route ; les cellules peuvent apprendre à utiliser d’autres voies pour exécuter une fonction lorsqu’un médicament bloque leur voie habituelle. Ces voies alternatives, ou «résistance intrinsèque», compensent les effets du médicament et peuvent empêcher le médicament de tuer la cellule cancéreuse.
S’appuyant sur des travaux antérieurs qui ont étudié les mécanismes de résistance aux médicaments qui ciblent les kinases, l’équipe a d’abord traité des lignées cellulaires de leucémie avec un médicament expérimental (GSK2879552) pour bloquer une enzyme appelée LSD1. LSD1 a un rôle dans la régulation de l’expression des gènes dans les cellules.
Le blocage de LSD1 a inhibé l’activité d’une voie de signalisation (appelée voie PI3K/AKT), mais a activé une autre voie de signalisation (appelée voie MEK/MAPK) que les cellules leucémiques ont été obligées d’utiliser pour survivre.
Comme les cellules leucémiques dépendaient désormais de la voie MEK/MAPK pour leur survie, l’équipe a utilisé un deuxième médicament – un inhibiteur de kinase appelé trametinib – pour bloquer la voie. En faisant cela, l’équipe a coupé toutes les voies d’évacuation des cellules et elles ont été tuées.
Ici, nous avons constaté que la résistance intrinsèque aux inhibiteurs de kinases pouvait être surmontée en contraignant les réseaux de kinases dans des voies tolérantes à la sensibilité aux médicaments. En ciblant le LSD1 avec un médicament, nous avons recâblé le réseau de kinases et laissé les cellules cancéreuses incapables d’échapper au traitement avec le deuxième médicament, le trametinib. »
Pedro Cutillas, responsable de l’étude, professeur, Centre de génomique du cancer et de biologie computationnelle de BCI
L’équipe a utilisé la même approche de traitement séquentiel pour traiter les cellules sanguines prélevées sur des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et a constaté que la combinaison de médicaments était efficace pour tuer environ 50 % des échantillons de LMA.
D’autres expériences ont révélé que certains changements et caractéristiques génétiques au sein des cellules cancéreuses influençaient la sensibilité ou la résistance des cellules au traitement séquentiel. Ces caractéristiques peuvent représenter des biomarqueurs qui pourraient aider à prédire la sous-population de patients les plus susceptibles de répondre à ce type de traitement.
La résistance aux médicaments est un obstacle majeur dans le traitement du cancer et est responsable de la majorité des décès par cancer. Le trametinib a montré une efficacité limitée contre la leucémie dans les essais cliniques de phase précoce ; cependant, cette recherche à un stade précoce a identifié un moyen par lequel la résistance aux médicaments contre ces inhibiteurs de kinases peut être inversée et potentiellement évitée.
Le professeur Cutillas a ajouté : « Au lieu de traiter les cancers avec deux médicaments ou plus en même temps, comme cela a été l’approche principale dans les recherches précédentes sur les combinaisons de médicaments, nos travaux suggèrent qu’un traitement séquentiel avec un inhibiteur pour créer une nouvelle dépendance à la voie, suivi d’une le traitement avec un inhibiteur contre la voie nouvellement activée peut être une stratégie de traitement efficace dans la leucémie. »
L’équipe espère que cette approche pourra être traduite en clinique à l’avenir, afin d’augmenter l’efficacité de médicaments qui, par eux-mêmes, n’ont pas montré de bénéfice clinique significatif. L’équipe souhaite également explorer si les résultats peuvent être appliqués à d’autres types de cancer en plus de la leucémie.
