Lorsque les bébés naissent avec une dysplasie capillaire alvéolaire avec désalignement des veines pulmonaires (ACDMPV), leur peau commence à virer au bleu à cause du sang sous-oxygéné dans leurs systèmes. Mais contrairement à la plupart des autres problèmes respiratoires qu’un nouveau-né peut rencontrer, il n’y a pas grand-chose à faire pour sauver ces enfants à moins qu’ils ne subissent une greffe de poumon.
C’est parce que leurs poumons n’ont pas la capacité de développer suffisamment de capillaires alvéolaires pour soutenir des échanges gazeux sains, ce qui, dans la plupart des cas, entraîne la mort dans le mois qui suit la naissance. Maintenant, après avoir effectué une analyse cellule par cellule de l’activité génétique se produisant parmi de nombreux types de cellules différents dans les poumons, les scientifiques de Cincinnati Children’s jettent un nouvel éclairage sur la façon dont l’ACDMPV se développe et sur un moyen possible de le traiter.
Les résultats détaillés ont été publiés en ligne le 19 avril 2022, dans Communication Nature. L’étude a été dirigée par le premier auteur Guolun Wang, PhD, l’auteur correspondant Vladimir Kalinichenko, MD, PhD, et sept autres experts collaborant avec le Center for Lung Regenerative Medicine du Cincinnati Children’s Perinatal Institute.
Le traitement avec BMP9 a effectivement restauré la densité capillaire, amélioré l’alvéolarisation, augmenté l’oxygénation artérielle, augmenté l’expression du récepteur BMP9 à la surface des cellules endothéliales capillaires appelées Acvrl1, et amélioration de la survie dans le modèle de souris ACDMPV. Les améliorations sont frappantes. Cependant, plusieurs autres étapes de recherche sont nécessaires avant que la thérapie BMP9 ne soit prête pour les essais cliniques humains. »
Vladimir Kalinichenko, MD, PhD, auteur correspondant
Un travail de détective complexe isole la voie de signalisation moléculaire clé
L’étude en Communication Nature décrit comment l’équipe de recherche a passé au crible une montagne de données de séquençage d’ARN unicellulaire recueillies à partir de plus de 7 000 cellules pulmonaires de souris porteuses d’une mutation génétique liée à l’ACDMPV (une perte de fonction du gène FOXF1 chez l’homme) et près de 6 000 autres cellules pulmonaires normales pour trouver le type de cellule où la maladie crée ses effets dévastateurs.
Les travaux ont commencé par isoler une dizaine d’amas cellulaires d’intérêt potentiel. Ces grappes comprenaient des cellules épithéliales alvéolaires, des fibroblastes, des cellules massues, des cellules endothéliales, des péricytes, des cellules ciliées et des myofibroblastes. Les premiers résultats ont incité l’équipe à se concentrer plus étroitement sur l’activité impliquant les cellules progénitrices endothéliales pulmonaires (EPC) qui résident dans les parois internes des vaisseaux sanguins microvasculaires du poumon.
En utilisant les données d’environ 800 de ces cellules, l’équipe a trouvé 93 gènes régulés négativement et 43 gènes régulés positivement dans le Renardf1 groupe de mutation par rapport au groupe normal. À partir de ces données, l’équipe a encore réduit les suspects à une voie de signalisation critique impliquant les protéines BMP9, ACVRL1 et SMAD1.
Lorsque la protéine FOXF1 disparaît ou contient l’une des mutations nuisibles, l’expression de Acvrl1 est réduite, ce qui réduit à son tour l’expression des gènes cibles en aval. Cette voie s’avère nécessaire à la formation de vaisseaux sanguins sains dans les poumons.
L’évaluation de l’importance de cette voie nécessitait l’utilisation d’une « plate-forme de livraison » de nanoparticules développée par le laboratoire Kalinichenko pour « faire taire » la protéine ACVRL1, mais uniquement dans les cellules endothéliales des poumons des souris.
La confirmation d’une voie mène à un traitement potentiel
La bonne nouvelle : l’équipe a découvert que l’ajout de la protéine morphogénétique osseuse synthétique BMP9 à des cellules déficientes en termes fonctionnels FOXF1 les gènes ont aidé à recréer la voie de signalisation, stimulant Acvrl1 activité et demandant aux poumons de continuer à faire des capillaires. Les chercheurs l’ont confirmé par des tests sur des cultures cellulaires en laboratoire et sur des souris.
BMP9 est l’une des quelque 20 protéines de ce type trouvées chez l’homme. Découverte à l’origine comme jouant un rôle majeur dans la croissance osseuse, il a été démontré plus récemment que cette classe de molécules jouait divers rôles dans le développement.
Deux autres protéines apparentées ; BMP7 et BMP2 ; ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement des troubles de la croissance osseuse. Mais jusqu’à présent, aucun médicament stimulant l’activité BMP9 n’a été approuvé pour un usage humain.
L’ACDMPV est une maladie extrêmement rare. Il a été identifié dans le monde entier dans quelques centaines de naissances, alors qu’aux États-Unis, plus de 3,6 millions de naissances ont eu lieu en 2020 seulement.
Si un « agoniste » BMP9 sûr ou une molécule BMP9 synthétique adaptée à l’usage humain peut être développé, il pourrait devenir plus qu’un traitement strictement pour ACDMPV, dit Kalinichenko. Cela pourrait également stimuler la croissance des vaisseaux sanguins qui est entravée par la dysplasie bronchopulmonaire (DBP) – une complication de la naissance prématurée qui survient chez environ 10 000 à 15 000 bébés par an. Alors que la plupart des nourrissons survivent à cette condition, des interventions précoces qui pourraient stimuler la réparation des lésions pulmonaires pourraient aider à prévenir les risques accrus d’asthme et d’infections pulmonaires plus tard dans la vie.
Le traitement pourrait éventuellement également bénéficier aux nourrissons atteints d’une hernie diaphragmatique congénitale (CDH), une anomalie congénitale qui frappe environ 1 000 nouveau-nés par an aux États-Unis. Chez ces enfants, les lacunes dans le diaphragme permettent à d’autres organes internes de s’entasser dans l’espace nécessaire aux poumons. Bien que la chirurgie puisse réparer la hernie, dans de nombreux cas, les poumons ont du mal à retrouver un schéma de croissance normal.
