Une équipe de cliniciens et de scientifiques du National Cancer Center Singapore (NCCS), de l’Hôpital général de Singapour (SGH) et du Genome Institute of Singapore (GIS) d’A*STAR a identifié une nouvelle méthode pour traiter le cancer du sein triple négatif (TNBC). Ils ont découvert que les cellules cancéreuses basculent entre différents états cellulaires et sont capables de passer de moins agressives (« épithéliales ») à plus agressives (« mésenchymateuses »), et vice versa.
En convertissant les cellules cancéreuses très agressives pour qu’elles deviennent moins agressives, les tumeurs sont préparées à mieux répondre à la chimiothérapie, qui agit pour éliminer les cellules cancéreuses. Cette découverte a conduit au lancement d’un essai clinique humain de trois ans, BEXMET (Bexarotene-Induit Mesenchymal-Epithelial Transition), pour étudier cette approche non conventionnelle du traitement de la TNBC.
Le TNBC est plus agressif que les autres sous-types de cancer du sein, avec des options de traitement limitées et un mauvais pronostic. TNBC teste négatif pour le récepteur des œstrogènes (ER), le récepteur de la progestérone (PR) et le récepteur du facteur de croissance épithélial humain-2 (HER2), d’où la référence à «triple négatif dans son nom». Cela signifie également que les traitements ciblant ER, PR et HER2 ne sont pas efficaces. Pour cette raison, la chimiothérapie reste le traitement standard de base pour le TNBC.
Le développement de nouveaux médicaments oncologiques est coûteux, et l’abordabilité et l’accessibilité peuvent être un défi. Le concept testé par l’équipe NCCS, SGH et GIS consiste à modifier l’état des cellules cancéreuses afin qu’elles soient plus sensibles à la chimiothérapie actuellement disponible. Cela peut être un moyen rentable de traiter le TNBC, avec le potentiel de traiter un plus large éventail d’autres cancers.
L’équipe a commencé par étudier les tissus du cancer du sein de patientes NCCS et SGH en 2017 pour comprendre les voies qui contrôlent le comportement des cellules cancéreuses, en termes de leur capacité à envahir et à se propager. Tirant parti du séquençage du génome très avancé et des capacités de génomique fonctionnelle du GIS, la recherche a révélé que le bexarotène – appartenant à une classe de médicaments appelés rétinoïdes – est capable de convertir l’état cellulaire « mésenchymateux » plus agressif en un état cellulaire « épithélial » moins agressif. Ce processus biologique est également appelé transition mésenchymateuse à épithéliale (MET). C’est la première fois que le bexarotène est utilisé pour faciliter le processus MET dans les travaux précliniques sur le cancer du sein.
Ces résultats ont été publiés dans la revue Avancées scientifiques le 7 octobre 2021¹. L’étude a été dirigée par le co-auteur principal, le Dr Tam Wai Leong, directeur associé et chef de groupe du Laboratoire de biologie translationnelle du cancer au GIS.
Les cellules cancéreuses sont rusées et ont des moyens d’échapper au traitement, parfois en prenant cet état cellulaire «mésenchymateux» résistant aux médicaments. Au lieu de s’attaquer aux tumeurs de manière conventionnelle avec une administration directe de chimiothérapie, la solution peut être de les amener d’abord à un état moins agressif avant que la chimiothérapie ne soit administrée. Il s’agit d’un écart par rapport au traitement standard du cancer. Apprivoiser le comportement de ces cellules malignes avant leur ablation peut fonctionner mieux et entraîner des réponses cliniques plus durables. »
Dr Tam Wai Leong, directeur associé et chef de groupe, Laboratoire de biologie translationnelle du cancer, Genome Institute of Singapore
Dans des tests précliniques effectués sur des modèles animaux, le bexarotène a modifié l’état des cellules TNBC de mésenchymateux à épithélial, rendant les cellules TNBC plus sensibles à la chimiothérapie conventionnelle, ce qui a entraîné des réponses plus durables qui ont empêché la rechute du cancer.
Ces résultats de laboratoire ont été directement transposés en milieu humain avec l’essai clinique BEXMET. L’essai vise à valider les changements d’état des cellules TNBC induits par le bexarotène qui ont été observés en préclinique et à évaluer la tolérabilité et l’efficacité de l’association de chimiothérapie Bexarotène-Capécitabine².
« Les résultats de laboratoire publiés dans une revue scientifique ne se traduisent pas toujours en milieu clinique pour diverses raisons. Pour notre étude, il existe une version de qualité clinique de l’inducteur MET (Bexarotène), qui a considérablement facilité la traduction directe en Nous espérons que les résultats de BEXMET seront la première étape vers l’introduction d’un nouveau concept dans le traitement du cancer », a déclaré le co-auteur principal et chercheur principal de BEXMET, le Dr Elaine Lim, consultante principale, Département du sein et de gynécologie, Division de médecine Oncologie, NCCS.
Le professeur Teh Bin Tean, directeur médical adjoint de la recherche au NCCS, a déclaré : « L’essai clinique BEXMET témoigne du solide pipeline de recherche au chevet du patient que le National Cancer Center Singapore a construit, en collaboration avec des partenaires comme A*STAR’s Genome Institut de Singapour. Nous sommes parfaitement prêts à appliquer la recherche scientifique fondamentale pour répondre aux besoins des patients atteints de cancer et améliorer les résultats de santé. «
