Pour traiter les infections à virus Ebola, les chercheurs s’intéressent de près à un élément clé du virus : la polymérase
La polymérase est une protéine virale qui dirige la façon dont le virus Ebola réplique son génome lorsqu’il infecte de nouveaux hôtes. Les médicaments qui ciblent la polymérase pourraient potentiellement traiter les infections à virus Ebola et sauver des vies.
Aujourd’hui, des scientifiques de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) et de Scripps Research ont trouvé une stratégie prometteuse pour arrêter la polymérase du virus Ebola. Les chercheurs ont découvert que la polymérase du virus Ebola détourne une protéine cellulaire appelée GSPT1. Leur enquête révèle qu’un médicament expérimental qui cible GSPT1 pour la dégradation peut également arrêter l’infection par le virus Ebola dans les cellules humaines.
« Pour cibler le virus, nous devons savoir quels outils il utilise », déclare la présidente et chef de la direction de LJI, Erica Ollmann Saphire, Ph.D., qui a codirigé le Etude Cell Reports avec le professeur de recherche Scripps Juan Carlos De La Torre, Ph.D., et le professeur Alexander Bukreyev, Ph.D. de la branche médicale de l’Université du Texas (UTMB).
Les problèmes avec la polymérase Ebola
De nombreux virus codent pour leur propre polymérase. En fait, les thérapies antivirales conçues pour traiter des virus tels que l’hépatite C (Sofosbuvir/SOVALDI→) agissent en bloquant la polymérase virale.
Mais cibler la polymérase du virus Ebola s’est avéré difficile. En 2018, des chercheurs ont testé un candidat antiviral à large spectre appelé remdesivir/VEKLURY→, qui agit comme un leurre nucléotidique pour s’incorporer dans le génome de l’ARN viral et arrêter la polymérase virale. Malheureusement, dans un essai clinique de phase 3, le traitement par remdesivir n’a pas fait de différence dans la mortalité des patients atteints de la maladie à virus Ebola.
Le défi majeur dans le développement de médicaments directement contre la polymérase du virus Ebola est que les scientifiques n’ont pas résolu sa structure atomique. Sans ces informations, les chercheurs ne peuvent pas avancer dans la conception de médicaments basés sur la structure.
Pour la nouvelle étude, Fang et ses collègues ont essayé une nouvelle stratégie. Au lieu de cibler directement la polymérase d’Ebola, les chercheurs visaient à cibler les protéines cellulaires essentielles au fonctionnement de la polymérase virale.
Nous cherchions à identifier la population de protéines cellulaires qui interagissent avec cette machinerie essentielle codée par le virus. »
Jingru Fang, Institut La Jolla d’immunologie
Attraper la polymérase en flagrant délit
L’équipe a découvert que la polymérase réussit en attendant son heure dans les cellules hôtes.
Au début de l’infection, il apparaît que les protéines cellulaires de l’hôte sont en mode de défense contre la polymérase du virus Ebola et le matériel génétique viral. « Cela présente des obstacles supplémentaires pour la polymérase », déclare Fang. « La polymérase navigue dans cet environnement intracellulaire complexe et hostile tout en se concentrant sur sa tâche principale : créer des copies abondantes de génomes viraux et d’ARNm. »
L’équipe a découvert deux protéines cellulaires, appelées GSPT1 et UPF1, qui interagissent avec la polymérase du virus Ebola et limitent le virus Ebola au début de l’infection. Le système immunitaire contre-attaque.
Mais vient ensuite le rebondissement de l’intrigue. Plus tard dans l’infection, la polymérase du virus Ebola prend pied dans les cellules en détournant un sous-ensemble de protéines cellulaires de la ligne de défense antivirale de l’hôte pour favoriser la réplication virale. « À notre grande surprise, le virus Ebola peut renverser la restriction d’hôte imposée par GSPT1 et UPF1 », déclare Fang.
Les chercheurs ont découvert que la polymérase du virus Ebola exploite la protéine hôte GSPT1 pour réguler positivement la transcription virale – un processus que le virus utilise pour convertir son matériel génétique en instructions pour fabriquer des protéines virales.
« Vous pouvez imaginer que GSPT1 agit comme un panneau d’arrêt pour informer précisément l’arrêt de la polymérase à chaque intersection. Sans le panneau d’arrêt, la transcription virale ne suit plus le bon ordre, ce qui a un impact négatif sur la production de protéines virales », explique Fang.
« Nous ne nous attendions pas à voir cela », déclare Fang. « Le virus détourne cette protéine et lui fait faire quelque chose de différent de son travail normal dans les cellules. À notre connaissance, c’est la première fois que GSPT1 est lié à une infection virale. »
Ces informations ont été rendues possibles grâce à une enzyme, appelée split-TurboID, qui est une biotine ligase conçue par le laboratoire du professeur Alice Ting, Ph.D. de l’Université de Stanford. Cette enzyme spéciale, une fois fusionnée à la polymérase du virus Ebola, permet à la polymérase d’ajouter une étiquette moléculaire à toute autre protéine avec laquelle elle interagit. En recherchant les protéines contenant cette étiquette unique, les chercheurs pourraient cartographier la série complexe d’interactions entre la polymérase et la protéine hôte du virus Ebola.
Une nouvelle voie pour interférer avec l’infection par le virus Ebola
Les chercheurs voulaient voir s’ils pouvaient cibler GSPT1 pour supprimer l’infection par Ebola. Pour tester cela, l’équipe LJI s’est associée à son collaborateur de longue date, le groupe de recherche UTMB dirigé par le professeur Alexander Bukreyev, Ph.D., qui pourrait mener des expériences avec le virus Ebola vivant dans une installation de recherche à haut confinement.
La petite molécule CC-90009, développée à l’origine comme candidat-médicament pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë, cible la dégradation de GSPT1. Les chercheurs ont découvert que le traitement des cellules infectées par le virus Ebola avec le CC-90009 interférait avec l’activité de la polymérase virale et inhibait la multiplication du virus Ebola. Fang dit que des recherches de suivi avec des lignées cellulaires primaires et des modèles animaux appropriés devraient être effectuées pour fournir des preuves supplémentaires de la réutilisation du CC-90009 ou de stratégies thérapeutiques similaires pour guérir la maladie à virus Ebola.
« Cette étude montre qu’il existe de nouvelles cibles que nous pouvons cibler pour traiter l’infection par le virus Ebola », déclare Fang.
