S’appuyant sur des données génétiques provenant de près de 2,8 millions de personnes, les chercheurs ont étudié le lien entre le risque héréditaire et les modifications des cellules immunitaires et des neurones du cerveau, et si les méthodes existantes sous-estiment la contribution génétique à la maladie d’Alzheimer.
Étude : La génétique de la maladie d’Alzheimer converge vers une dérégulation microgliale et neuronale. Crédit d’image : Joyeux / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Natureune grande équipe internationale de chercheurs a identifié des loci de risque génétique et les voies biologiques, processus cellulaires et cibles thérapeutiques potentielles impliqués dans la maladie d’Alzheimer (ANNONCE) au sein de diverses populations ancestrales.
Sommaire
Arrière-plan
La MA est le type de démence le plus répandu dans le monde, tandis que la démence, toutes causes confondues, devrait toucher 153 millions de personnes dans le monde d’ici 2050. Des études jumelles estiment que 60 à 80 % de la susceptibilité à la MA sont héréditaires, mais des études d’association à l’échelle du génome antérieures (GWAS) avait identifié environ 80 locus à risque, et des estimations précédentes basées sur des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) suggèrent que les variantes génétiques courantes ne représentent qu’environ 5 % de la responsabilité de la maladie. Les traitements modificateurs de la maladie actuels ciblent principalement les agrégats bêta-amyloïde, mais ont montré une efficacité limitée pour soulager les symptômes. Des recherches plus approfondies pourraient clarifier le risque génétique, les modifications cellulaires et les voies biologiques et identifier les mécanismes qui pourraient éclairer de nouveaux traitements et améliorer la prévision des risques.
À propos de l’étude
Les enquêteurs ont combiné les données génétiques anonymisées de 30 cohortes, dont 109 479 personnes atteintes de MA, 74 141 cas par procuration, 2 131 799 contrôles et 499 708 contrôles par procuration. Les cas proxy étaient des participants dont la mère ou le père souffrait de MA ou de démence ; les participants atteints de MA eux-mêmes ont été exclus de cette analyse. La taille effective de l’échantillon était de 416 493 personnes, avec des participants regroupés par ascendance européenne, africaine, est-asiatique, américaine et sud-asiatique. L’ascendance européenne représentait environ 91 % de la taille effective de l’échantillon.
Les cohortes participantes ont vérifié les taux d’appel des variantes et des participants, les fréquences alléliques et la cohérence du génotype. Les cas de MA ont été définis à l’aide de diagnostics cliniques ou de la Classification internationale des maladies, 10e révision (CIM-10), y compris des codes de démence non précisés dans certaines cohortes. Les analyses GWAS ont été effectuées par groupe d’ascendance tout en contrôlant l’âge, le sexe et d’autres composantes et covariables principales de l’étude. Les résultats combinés ont été analysés à l’aide d’une méta-analyse à effets fixes pondérée par variance inverse.
Les chercheurs ont hiérarchisé les gènes à l’aide d’analyses de cartographie fine, basées sur les gènes et les ensembles de gènes, ainsi que de locus de caractères quantitatifs (QTL) colocalisation et randomisation mendélienne. Les interactions médicament-gène ont été évaluées à l’aide de la base de données sur les interactions médicament-gène. Les chercheurs ont utilisé SBayesRC pour estimer l’héritabilité basée sur le SNP et construire des scores polygéniques (SPG), en comparant les estimations d’héritabilité avec celles de la régression du score de déséquilibre de liaison (LDSC). La prédiction a été évaluée dans des cohortes cliniques et biobanques indépendantes. Simulations utilisant le Royaume-Uni (ROYAUME-UNI) Les données de la biobanque ont examiné les différences entre les méthodes d’héritabilité.
Résultats de l’étude
Les analyses ont identifié 118 loci significatifs dans l’analyse multi-ascendance et neuf loci supplémentaires dans l’analyse d’ascendance européenne uniquement, soit un total de 127 loci ; 48 ont été nouvellement identifiés. Les résultats spécifiques à l’ascendance étaient moins précis dans les groupes comportant des échantillons plus petits. Les enquêteurs ont donné la priorité aux gènes des loci associés et ont identifié 17 gènes parmi les nouveaux loci qui ont interagi avec des médicaments non approuvés pour la MA. Cinq cibles potentielles de médicaments ont été mises en évidence : RRM2B, SYK, KEAP1, CACNA1S et AXL. SYK et AXL sont impliqués dans les réponses immunitaires à la bêta-amyloïde. Des recherches expérimentales antérieures ont rapporté des résultats prometteurs pour RRM2B, SYK et KEAP1, tandis que les interventions impliquant CACNA1S et AXL n’ont pas amélioré les résultats dans les études citées sur l’homme et la souris. Ces cibles n’ont pas été testées en tant que traitements dans la présente étude. Les chercheurs ont également donné la priorité au QPCT sur un locus précédemment connu, en le reliant à une modification bêta-amyloïde ciblée par le donanemab.
Les analyses d’ensembles de gènes ont identifié 72 ensembles significatifs, regroupés autour de la liaison lipidique, de l’activation immunitaire, du catabolisme amyloïde et de l’adhésion cellulaire. Des voies supplémentaires comprenaient la signalisation inverse EphrinB, le métabolisme du glutathion, la signalisation RAS, le métabolisme des sphingolipides et l’endocytose synapse.
Les analyses de type cellulaire ont montré que les gènes exprimés préférentiellement dans la microglie et les gènes régulés positivement dans la microglie provenant de cas de MA étaient enrichis pour les associations génétiques de la MA. Les gènes sous-exprimés dans trois populations neuronales, à savoir les neurones exprimant les petits neuropeptides (Sncg), les interneurones inhibiteurs exprimant la somatostatine (Sst) et les neurones à projection intratélencéphalique de couche 6 (L6 IT Car3), ont également montré un enrichissement. Après ajustement pour tenir compte de l’expression différentielle moyenne entre les types de cellules, l’association microgliale est restée significative, alors que les associations neuronales ne sont devenues que nominalement significatives. Les états microgliaux inflammatoires ont montré l’association la plus forte, mais aucun état microglial individuel n’a atteint une signification statistique. La question de savoir si les différences d’expression neuronale contribuent à la MA ou suivent une neurodégénérescence reste incertaine.
Les analyses de priorisation des gènes suggèrent qu’une expression astrocytaire accrue de KIF21B et une expression oligodendrocytaire réduite de MAF pourraient augmenter le risque de MA. Plusieurs gènes associés à l’expression microgliale étaient liés à la phagocytose, notamment INPP5D, SYK, BLNK, HAVCR2, PICALM, AXL, FCER1G et PLCG2. ZKSCAN1, APH1, B et SPRED2 faisaient partie des gènes neuronaux associés à la MA. L’étude a également identifié un chevauchement génétique impliquant des loci sélectionnés et d’autres maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Au locus UBE2V1 – SPATA2, la colocalisation suggère une variante causale partagée dans la MA et la SLA ; le chevauchement à d’autres locus n’impliquait pas toujours les mêmes variantes causales.
En utilisant SBayesRC, l’héritabilité estimée basée sur le SNP sur l’échelle de responsabilité était de 16 % chez les ancêtres européens, contre 6 % en utilisant LDSC, en supposant une prévalence de la MA dans la population de 5 %. Les estimations étaient de 13 % pour l’ascendance est-asiatique et de 10 % pour l’ascendance africaine, mais les différences entre les groupes d’ascendance n’étaient pas statistiquement établies et l’estimation de l’ascendance africaine n’était pas significativement différente de zéro. Un PGS multi-ascendance a expliqué en moyenne 12,8 % de la variance de responsabilité dans les cohortes européennes au-delà d’un modèle de base prenant en compte l’ascendance génétique et a atteint 16,9 % dans une cohorte clinique. Chez les participants européens âgés de 65 ans ou plus dans la biobanque britannique, la prévalence de la MA observée était sept fois plus élevée dans le décile supérieur du PGS que dans le décile inférieur. La prévision était plus faible dans les groupes non européens, ce qui conforte la nécessité de disposer d’ensembles de données plus vastes et plus diversifiés. L’utilisation de cas proxy a augmenté la puissance statistique et a produit 32 loci significatifs supplémentaires, mais les rapports parentaux pourraient affecter l’exactitude du diagnostic. Ces résultats n’établissent pas l’utilité clinique du dépistage basé sur le PGS.
Conclusion
Les résultats élargissent l’architecture génétique connue de la MA en identifiant 127 locus à risque, dont 48 nouveaux locus, et suggèrent que les variantes génétiques courantes contribuent davantage à la susceptibilité à la MA que les estimations précédentes ne l’indiquaient. Les analyses confirment le rôle central des microglies dans la MA et suggèrent une possible dérégulation neuronale, ainsi que des voies liées à l’immunité, aux lipides et au traitement amyloïde. Les PGS ont amélioré la prévision des risques, en particulier dans les cohortes d’ascendance européenne, mais nécessitent une évaluation clinique plus approfondie. La représentation limitée des populations non européennes a réduit la précision des estimations spécifiques à l’ascendance, rendant nécessaires des études génétiques plus vastes et plus diversifiées pour une évaluation équitable et fiable du risque génétique.
