Les chercheurs ont retracé une voie immunitaire depuis les ganglions lymphatiques drainant le cerveau jusqu’aux tissus affectés par la protéine Tau, révélant comment l’activité immunitaire périphérique peut devenir liée à la neurodégénérescence.
Étude : L’amorçage des cellules T CD8+ par les cellules dendritiques périphériques exacerbe la neurodégénérescence médiée par la protéine Tau. Crédit d’image : Antonio Marca/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Neurosciences naturellesdes chercheurs américains ont évalué le rôle des cellules dendritiques conventionnelles de type 1 (cDC1) dans la neurodégénérescence médiée par la protéine Tau.
Les tauopathies sont des troubles neurodégénératifs caractérisés par une accumulation intracellulaire de protéine tau hyperphosphorylée. Il s’agit notamment de la maladie d’Alzheimer (ANNONCE) et certains types de démence frontotemporale. La tauopathie s’accompagne d’une augmentation des lymphocytes T dans le cerveau, notamment des amas de différenciation 8 (CD8+) Cellules T cytotoxiques.
Les auteurs avaient précédemment signalé que l’épuisement des lymphocytes T atténuait la neurodégénérescence médiée par la protéine Tau chez des souris transgéniques P301S Tau exprimant l’apolipoprotéine E4 humaine (souris TE4), suggérant un rôle des cellules T dans la neurodégénérescence. Les cDC1, qui sont des cellules spécialisées présentatrices d’antigènes, présentent des antigènes de manière croisée pour amorcer les lymphocytes T CD8+ afin qu’ils deviennent des cellules effectrices dans diverses pathologies. Cependant, on ne sait pas encore si les lymphocytes T CD8+ spécifiques du cerveau à amorce croisée des cDC1 dans la neurodégénérescence médiée par la protéine tau.
L’étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué le rôle des cDC1 dans la neurodégénérescence médiée par la protéine Tau. Tout d’abord, ils ont généré quatre cohortes de souris, TE4Δ+32 (exprimant tau, déficient en cDC1), TE4WT (exprimant tau, suffisant en cDC1), E4Δ+32 (non tau, déficient en cDC1) et E4WT (non tau, suffisant en cDC1), et ont étudié l’impact du déficit en cDC1 sur la neuropathologie.
Les souris TE4WT, femelles et mâles, présentaient une atrophie cérébrale régionale marquée, avec une perte de tissu dans le cortex piriforme et le cortex entorhinal (PEC), et de l’hippocampe, et un élargissement des ventricules latéraux par rapport aux souris E4WT. À l’inverse, la PEC et l’hippocampe ont été préservés chez les souris TE4Δ+32, avec une tendance à la diminution du volume du ventricule latéral par rapport aux souris TE4WT.
Seules les souris mâles TE4Δ+32 présentaient des taux plasmatiques de chaîne légère de neurofilament (un biomarqueur de neurodégénérescence) significativement inférieurs à ceux des souris TE4WT. De plus, les niveaux de cDC1 étaient extrêmement faibles dans les cerveaux TE4WT, même avec une atrophie cérébrale évidente. Le déficit en cDC1 n’a pas affecté de manière significative la phosphorylation ou l’agrégation de la protéine tau, bien que de légers changements aient été détectés dans certaines mesures de la protéine tau soluble, mais il a réduit la réactivité des astrocytes et des microgliales, en particulier chez les souris mâles.
Le déficit en cDC1 a également préservé les populations neuronales excitatrices, tandis que l’activation microgliale a été partiellement modulée sans déplacement majeur de population. La proportion de lymphocytes T CD8+ était également nettement inférieure chez les souris E4Δ+32 et TE4Δ+32 que chez les souris E4WT et TE4WT, respectivement. Pendant ce temps, les souris déficientes en cDC1 présentaient des proportions correspondantes plus élevées d’autres lymphocytes, notamment des cellules T tueuses naturelles, des cellules tueuses naturelles et des cellules T CD4−CD8−.
Les analyses par cytométrie en flux ont révélé une infiltration cérébrale cinq fois plus élevée de leucocytes CD45hi chez les souris TE4WT (par rapport à E4WT), mais une fréquence réduite de 40 % de ces cellules chez les souris TE4Δ+32. Les souris déficientes en cDC1 avaient également environ 50 % moins de lymphocytes T infiltrant le cerveau. Bien que les lymphocytes T CD4+ aient augmenté avec la pathologie tau, leur fréquence parmi les cellules cérébrales totales était similaire entre les souris TE4Δ+32 et TE4WT.
En revanche, la fréquence des lymphocytes T CD8+ était considérablement plus faible chez les souris TE4Δ+32 que chez les souris TE4WT, ce qui suggère que les cDC1 sont nécessaires au recrutement efficace des lymphocytes T CD8+ dans le cerveau pendant la neurodégénérescence médiée par la tau. Le déficit en cDC1 a également réduit l’activation et l’expansion clonale des cellules T CD8+ dans le cerveau. L’équipe a également observé, en utilisant des antigènes modèles délivrés au cerveau, que la présentation croisée médiée par cDC1 se produisait principalement dans les ganglions lymphatiques cervicaux profonds (dCLN).
Cette présentation croisée médiée par cDC1 était essentielle pour les réponses des lymphocytes T CD8+ dans le cerveau, et la perturbation génétique de Wdfy4, nécessaire à la présentation croisée de cDC1, était également protectrice contre la neurodégénérescence médiée par tau. Ensuite, l’équipe a évalué le potentiel neurotoxique des cellules T TE4. Des lymphocytes T dérivés des tissus cérébraux et des dCLN de souris TE4 atteintes de neurodégénérescence (et de témoins E4) ont été injectés par voie intracrânienne dans l’hippocampe de souris TE4 présentant une pathologie tau légère et sans atrophie manifeste.
Après huit semaines, les lymphocytes T se sont accumulés dans les régions cérébrales controlatérales et ipsilatérales. Le nombre global de lymphocytes T était similaire entre les receveurs de lymphocytes T E4 et TE4. Cependant, les receveurs de cellules T TE4 ont montré une activation gliale élevée dans les deux hémisphères, ce qui suggère que les cellules T TE4 peuvent induire une activation gliale et des réponses neuroinflammatoires en l’absence de perte neuronale détectable à ce moment-là.
Ensuite, les chercheurs ont analysé les ensembles de données publiés sur le vieillissement pour examiner si les cDC1 présentent des changements dépendants de l’âge. Les fréquences de quatre sous-ensembles de cellules dendritiques (DC) dans le sang périphérique étaient stables dans cinq groupes d’âge humains. Les analyses transcriptionnelles des principaux gènes présentateurs d’antigènes ont indiqué des changements minimes associés au vieillissement.
L’équipe a également analysé un ensemble de données de séquençage d’ARN unicellulaire du liquide céphalo-rachidien (LCR) immunocytes provenant de personnes en bonne santé et d’individus atteints de MA ou de troubles cognitifs légers (MCI). Il n’y avait pas de différences significatives dans l’abondance des sous-ensembles de cellules dendritiques ou dans leurs profils transcriptionnels liés à la présentation de l’antigène entre les sujets sains et les individus atteints de MA ou de MCI, ce qui indique que ces caractéristiques mesurées des DC du LCR étaient globalement similaires entre les groupes. De même, une analyse distincte des cellules dendritiques méningées n’a révélé aucune différence significative dans l’abondance de cDC1 ou cDC2 ou dans l’expression génique liée à la présentation de l’antigène entre les témoins sains et les individus atteints de MA.
Les chercheurs ont ensuite examiné si l’infiltration des lymphocytes T s’étendait à d’autres tauopathies et aux humains. Un modèle murin de démence frontotemporale a montré une augmentation des lymphocytes T cérébraux, tandis que les tissus post-mortem de personnes atteintes de tauopathies primaires, notamment la paralysie supranucléaire progressive, la maladie de Pick et la dégénérescence corticobasale, ont montré une infiltration parenchymateuse de lymphocytes T CD8+ nettement accrue dans la substance grise et blanche par rapport aux témoins. Cependant, l’implication directe des cDC1 dans ces échantillons humains n’a pas été établie.
Conclusions
Collectivement, les résultats indiquent que, dans ce modèle murin de tauopathie, la présentation croisée de l’antigène par les cDC1 est cruciale pour l’amorçage initial des lymphocytes T CD8+ dans les dCLN drainant le cerveau, permettant l’infiltration cérébrale et contribuant à la neurodégénérescence.
Les auteurs postulent que les lésions neuronales induites par la tauopathie conduisent à la libération d’antigènes, qui sont capturés par les cDC1 pour amorcer les lymphocytes T CD8+. Notamment, les facteurs antigéniques de l’infiltration des lymphocytes T basés sur cDC1 restent inconnus, bien que l’analyse immunopeptidomique ait identifié des peptides candidats liés au CMH dérivés de protéines telles que tau, stathmin-3 et la chaîne légère des neurofilaments.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer quels antigènes déterminent la réponse des lymphocytes T et si le même mécanisme dépendant de cDC1 fonctionne dans les tauopathies humaines.
