Pourquoi certains enfants sont-ils dévastés par une mystérieuse inflammation post-confortable? Les scientifiques découvrent comment un virus «silencieux» se réveille – et un chemin prometteur pour l'arrêter.
Étude: TGFβ relie EBV au syndrome inflammatoire multisystème chez les enfants. Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock
Une nouvelle étude publiée dans la revue Nature révèle un mécanisme potentiel associé au développement du syndrome inflammatoire multisystème chez les enfants (MIS-C), qui est un état rare mais sévère de choc hyperinflammatoire déclenché par une infection sévère du syndrome respiratoire aiguë coronavirus 2 (SARS-COV-2).
L'étude suggère que la suppression immunitaire induite par le TGFβ conduit à la réactivation du virus d'Epstein-Barr (EBV), qui à son tour contribue à l'état hyperinflammatoire observé dans MIS-C.
Arrière-plan
Syndrome inflammatoire multisystème chez les enfants (MIS-C), un état d'inflammation extrême, affecte généralement les enfants de quatre à huit semaines après une infection aiguë du SAR-COV-2. La maladie peut être mortelle si elle n'est pas traitée.
Le SARS-COV-2 induit généralement une infection asymptomatique ou légèrement symptomatique chez les enfants. Cependant, dans certains cas rares, le système immunitaire des enfants affectés peut être hyperactivé, conduisant à une insuffisance cardiaque, à des éruptions cutanées, à une fièvre élevée et, à une insuffisance multi-organes.
Les preuves existantes suggèrent que MIST-C est associé à l'expansion et à l'activation d'un sous-ensemble unique de cellules T appelées cellules T TCRVβ21.3 +, qui pourraient se lier à une région de type Superantigène au sein de la protéine Spike de SARS-COV-2. Cependant, des recherches plus récentes, y compris des preuves pandémiques de la maladie pré-coronavirus 2019 (Covid-19), indiquent que la protéine de pointe n'est pas requise pour l'expansion des lymphocytes T TCRVβ21.3 + dans MIS-C et que des déclencheurs alternatifs, tels que la réactivation virale latente, peuvent être impliqués. En particulier, cette étude identifie la réactivation de l'EBV, activée par la suppression immunitaire, comme facteur clé stimulant l'expansion des lymphocytes T TCRVβ21.3 +. Malgré des recherches approfondies, la cause exacte de MISS-C reste largement inconnue.
Des chercheurs de Charité – Universitätsmedizin Berlin et du Leibniz Institute allemand Rhumatism Research Center (DRFZ) ont mené une étude pour comprendre plus de manière concluante la pathogenèse de MIS-C.
Cette étude multicentrique a impliqué six centres sur quatre continents, dont 145 patients atteints de MIS-C et 221 témoins pédiatriques qui ont également eu une infection du SARS-COV-2 mais qui n'ont pas développé MIST-C.
Résultats de l'étude
L'étude a rapporté que la combinaison de la suppression immunitaire du TGFβ et de la réactivation ultérieure d'une infection préexistante et dormante par le virus d'Epstein-Barr (EBV) est responsable de la conduite des réponses inflammatoires extrêmes qui se produisent chez les patients MIS-C.
L'infection par l'EBV est très courante, affectant environ 90% des personnes à un moment donné de leur vie. Le virus provoque une fièvre glandulaire qui présente des symptômes pseudo-grippaux. Il peut rester dormant dans le corps pendant des années sans provoquer une infection.
Tilmann Kallinich, chercheur principal de l'étude et chef d'un groupe de travail de liaison au DRFZ, a déclaré: « Même après la surmonté d'une infection aiguë, le virus n'est pas encore éliminé du corps. Le système de virus d'Epstein-Barr dans diverses cellules du corps et peut donc évoluer le système immun. Le système immunitaire est affaibli. «
Les chercheurs ont identifié l'EBV dans les échantillons de sang dérivés d'enfants atteints de MIS-C. Ils ont également trouvé des anticorps et de grandes quantités de cellules T de mémoire réactives à l'EBV chez les enfants affectés, indiquant la réactivation de leur système immunitaire pour lutter contre le virus.
Plus précisément, ils ont examiné les répertoires des récepteurs des lymphocytes T des enfants atteints de MIS-C et une expansion observée des cellules T exprimant le TCRVβ21.3, ressemblant étroitement aux clones de cellules T réactifs à l'EBV qui sont normalement responsables de l'élimination des cellules B infectées par l'EBV. Cette constatation remet en question les hypothèses antérieures qui suggéraient la protéine de pointe SARS-CoV-2 pourraient agir comme un superantigène stimulant cette expansion des cellules T.
Le Dr Mir-Farzin Mashreghi, directeur scientifique adjoint de la DRFZ et chercheur co-dirigé de l'étude, a expliqué: « Nous avons également découvert que si les cellules immunitaires combattent le virus d'Epstein-Barr, ils se battent avec des armes émoussées, pour ainsi dire.
Les chercheurs ont constaté qu'en réponse à l'infection SARS-COV-2, une grande quantité de facteur de croissance transformant bêta bêta (TGFβ) est produite dans le corps des enfants. Le TGFβ est une molécule anti-inflammatoire qui inhibe l'activité des cellules immunitaires, en particulier les cellules T cytotoxiques qui contrôleraient normalement l'EBV, conduisant à la suppression des réponses immunitaires contre l'EBV. Le TGFβ affecte également les monocytes et les cellules B, réduisant leur capacité à présenter des antigènes et à activer d'autres parties du système immunitaire. Ces observations expliquent pourquoi le système immunitaire des enfants atteints de MIS-C ne lutte pas contre le virus malgré la réactivation.
En plus de supprimer la fonction des lymphocytes T, le TGFβ régule également à la baisse la présentation de l'antigène dans les monocytes, contribuant davantage à la dysfonction immunitaire et à l'inflammation dans MIST-C.
« Chez certains enfants, l'infection au coronavirus déclenche un système qui dégénère: la substance messager TGFβ empêche les cellules immunitaires de garder le virus d'Epstein-Barr en contrôle, ce qui lui permet de multiplier à nouveau. Dr Mir-Farzin Mashreghi.
Découverte d'une stratégie thérapeutique potentielle pour MIS-C
Les médicaments anti-inflammatoires, y compris les immunoglobulines ou les préparations de cortisone, sont principalement utilisés pour inhiber les réponses hyperinflammatoires chez les patients atteints de MIS-C. Ces médicaments peuvent guérir efficacement la plupart des patients atteints de MIS-C.
Les chercheurs ont constaté que la réactivation induite par le TGFβ de l'EBV chez les patients atteints de MIST-C peut être inversée en bloquant le TGFβ. Dans les expériences de laboratoire, l'utilisation d'inhibiteurs du TGFβ a rétabli la fonction des cellules T et réduit la réactivation de l'EBV. Ils croient que les inhibiteurs du TGFβ peuvent potentiellement traiter MIST-C, ainsi que d'autres conséquences sévères à long terme de l'infection SARS-COV-2.
Cependant, ils avertissent que d'autres études cliniques sont nécessaires pour déterminer l'innocuité et l'efficacité des inhibiteurs du TGFβ chez les enfants atteints de MIS-C.
Le Dr Mir-Farzin Mashreghi a déclaré: «Il y a peut-être des parallèles ici aux processus dans MIST-C, auquel cas les inhibiteurs du TGFβ seraient des candidats potentiels à une thérapie contre les longues cours de Covid-19.
L'étude a également révélé que les enfants atteints de MIS-C avaient un taux significativement plus élevé de séropositivité EBV (environ 80%) par rapport aux témoins sains correspondant à l'âge (environ 50%), ce qui suggère que l'infection préalable à l'EBV est un facteur de risque majeur pour développer MIST-C après une infection SARS-COV-2.
Compte tenu des résultats de l'étude, les chercheurs mettent en évidence la nécessité de recherches futures pour déterminer l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs du TGFβ dans les maladies liées au SARS-COV-2.
