De nouvelles recherches sur sept biobanques mondiales montrent que le début de la maladie de conduite à l'ADN ne détermine pas la survie; Au lieu de cela, les gènes liés à la durée de vie et les scores de traits croisés contiennent les véritables indices sur le pronostic.
Étude: chevauchement limité entre les effets génétiques sur la sensibilité à la maladie et la survie de la maladie. Crédit d'image: Natalia Kirsanova / Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Génétique de la natureles chercheurs ont testé si les déterminants génétiques du risque de maladie prédisent également la survie après le diagnostic dans neuf maladies et ont comparé les scores polygéniques de la sensibilité à la longévité (PGSS) pour le pronostic.
Sommaire
Arrière-plan
Deux voisins peuvent partager le même diagnostic mais vivent pendant des durées radicalement différentes. La génétique qui pousse une personne vers une maladie n'est peut-être pas la même génétique qui façonne ce qui se passe après la première visite en clinique. Pendant des années, les études d'association à l'échelle du génome (GWASS) ont cartographié des milliers de variantes pour qui obtient une maladie, mais beaucoup moins pour la vitesse à laquelle elle progresse ou si elle s'avère fatale.
Les cliniciens et les familles se soucient de ce dernier car il guide l'intensité du traitement, le suivi et la planification. Les biobanques émergentes et les dossiers de santé électroniques rendent les analyses de survie possibles, mais les signaux semblent rares. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre quels facteurs génétiques prédisent vraiment le pronostic.
À propos de l'étude
Les chercheurs ont regroupé sept biobanques (analyse primaire) et des cohortes liées au registre pour étudier neuf conditions à haute mormalité: maladie d'Alzheimer, cancer du sein, cancer colorectal, maladie coronarienne, diabète sucré de type 2, maladie rénale chronique, insuffisance cardiaque, cancer de la prostate et accident vasculaire cérébral. Les définitions et les causes de la maladie ont été standardisées en utilisant la classification internationale des maladies, dixième révision (CIM-10). Le principal critère d'évaluation était la mortalité spécifique à la maladie, avec la mortalité toutes causes confondues dans les analyses de sensibilité.
Le GWASS à l'intérieur du patient de la mortalité spécifique à la maladie a utilisé des modèles de risques proportionnels COX mis en œuvre dans l'analyse à l'échelle du génome de la COX du temps d'événement (GATE) ou de la selle de la selle (SPACOX), de l'adaptation de l'âge au diagnostic, de l'année de naissance, du sexe, des composants principaux (PC) et des covariables de l'étude. Les patients éligibles ont nécessité ≥ 3 mois de suivi. Les statistiques sommaires ont adopté le contrôle de la qualité (score d'informations d'imputation (info)> 0,7; le nombre mineur d'allèles ≥ 20), ont été alignés sur la construction du génome humain 38 (HG38) via l'ascenseur, méta-analyse avec des modèles à effets fixes dans l'assistance de méta-analyse (métal), et évalué à la hétérogénéité avec le Q. de Cochran avec Cochran.
Les PGS ont été construites avec un score de risque polygénique méga (MEGAPRS) sous des hypothèses de parenté ajustées par déséquilibre de liaison déséquilibrée de liaison de liaison (BLD-LDAK); Une PGS de longévité générale a utilisé le modèle de parenté ajusté en déséquilibre de liaison (mince). Les associations avec le diagnostic et la survie post-diagnostic ont été testées via des modèles logistiques ou COX. Les analyses de sensibilité ont abordé le biais de survivant, la troncature de suivi (2/5/10 ans), les strates d'âge à diagnostic et la parenté. Pour le diabète sucré de type 2, les critères d'évaluation des complications macrovasculaires et microvasculaires ont été analysées, avec des GWass appariés dans des populations non diabétiques pour sonder l'architecture partagée.
Résultats de l'étude
Sur neuf maladies, un seul locus significatif à l'échelle du génome pour la mortalité spécifique à la maladie a émergé: RS7360523 près de la sulfatase 2 (Sulf2) pour la mortalité avec l'insuffisance cardiaque. Notamment, ce locus n'a pas montré d'effet comparable sur la sensibilité à l'insuffisance cardiaque et avait même la direction d'effet inverse dans les analyses de sensibilité. Lorsque l'équipe a comparé 804 variantes de sensibilité au plomb contre la mortalité, aucun n'est resté significatif après une correction de tests multiples; Environ la moitié a partagé la même direction d'effet, pas plus que prévu par hasard.
Ces modèles correspondaient aux estimations de l'héritabilité plus faible pour la mortalité par rapport à la sensibilité. Lorsque les chercheurs ont égalisé la taille et les méthodes des échantillons dans un test d'échantillonnage à l'échantillonnage, la sensibilité Gwass a encore découvert beaucoup plus de loci que la mortalité Gwass, suggérant que le manque de signaux de mortalité n'était pas simplement un problème de pouvoir.
Les PGS spécifiques à la maladie ont fortement prédit qui a développé chaque maladie (rapports de risque par écart-type de ~ 1,17 à ~ 1,90), mais ils étaient de faibles prédicteurs de la mortalité spécifique à la maladie après le diagnostic. Dans l'insuffisance cardiaque, la PGS de sensibilité n'avait qu'une association modeste avec la mortalité par l'insuffisance cardiaque, tandis que dans la maladie rénale chronique et le cancer de la prostate, les PGS de sensibilité ont même tendance à des effets protecteurs sur la mortalité.
En revanche, une PGS de longévité générale, dérivée de la durée de vie GWAS, a été significativement associée à la mortalité spécifique à la maladie dans sept des neuf maladies et a surpassé les PGS de sensibilité dans la plupart des contextes. Notamment, les PG de longévité ont battu les PGS de sensibilité dans sept des neuf maladies. Dans le même temps, à Finngen, une mortalité composite PGS a devancé la longévité pour la maladie coronarienne et le diabète sucré de type 2, mettant en évidence la valeur des informations sur les traits croisés.
Étant donné que la mortalité peut être un indicateur indirect de la progression dans certaines maladies, les enquêteurs ont examiné les complications du diabète sucré de type 2. Un locus sur le chromosome 9 a atteint une signification à l'échelle du génome pour les complications macrovasculaires chez les personnes atteintes de diabète sucré de type 2, mais n'était pas associée à la sensibilité au diabète sucré de type 2. Les maladies cardiovasculaires antérieures ont été exclues lors de la définition des complications macrovasculaires pour assurer un phénotype plus propre. Dans un GWASS similaire de traits cardiovasculaires chez les personnes sans diabète, le même signal est apparu: il était plus fort dans la population générale mais plus faible chez les personnes atteintes de diabète, suggérant une biologie commune façonnée par des modificateurs spécifiques à la maladie.
De plus, les PG pour la maladie coronarienne prédisaient les complications macrovasculaires du diabète sucré de type 2 bien mieux que les PG de sensibilité au diabète sucré de type 2; Pour les résultats microvasculaires, seule la dégénérescence maculaire liée à l'âge a montré une petite association nominale, contrairement aux PG de maladie rénale chronique.
L'âge lors du diagnostic était également important: pour la maladie d'Alzheimer, les PG de sensibilité ont montré une association plus forte avec la mortalité chez les patients plus jeunes mais pas chez les plus âgés. Les simulations dans le cadre d'un cadre de passage-seuil ont montré que le conditionnement des cas peut induire un biais d'index-événement. Pourtant, la correction du biais a peu changé dans un contexte où l'héritabilité de la progression semble faible et la mortalité est très hétérogène.
Ensemble, les données impliquent que les mécanismes biologiques régissant qui obtient une maladie et qui meurt ne se chevauchent que modestement. Les informations sur les traits, comme la durée de vie ou le risque cardiovasculaire, peuvent mieux saisir le risque de survie après le diagnostic que la génétique de la sensibilité spécifique à la maladie seule.
Conclusions
Cette grande analyse multi-biobanque trouve un chevauchement limité entre les effets génétiques sur la sensibilité à la maladie et la mortalité spécifique à la maladie. Les variantes de sensibilité au plomb influencent rarement la survie, les PGS de sensibilité à la sensibilité fonctionnent mal pour le pronostic, et une longévité générale PGS stratifie mieux la mortalité après le diagnostic à travers de nombreuses maladies.
Cliniquement, cela met en garde contre l'utilisation des scores de sensibilité aux maladies pour conseiller les patients sur la survie et met en évidence le potentiel de modèles de traits croisés ou de longévité pour les discussions sur les risques et l'enrichissement des essais.
Méthodologiquement, plus de pouvoir, des phénotypes de progression raffinés et l'intégration de traits de population générale apparentés sont nécessaires pour révéler la biologie de la progression et les cibles exploitables, en particulier lorsque l'accès aux soins et les traitements façonnent fortement les résultats.
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