Le cancer colorectal, la deuxième cause la plus fréquente de décès lié au cancer, affecte près de 2 millions de personnes dans le monde chaque année. Il est principalement traité avec une chimiothérapie, mais son efficacité diminue avec le temps en raison de la résistance progressive des cellules tumorales. Une équipe de l'Université de Genève (UNIGE) a identifié des altérations spécifiques de certains lipides dans les cellules cancéreuses résistantes à la chimiothérapie. Ces signatures lipidiques pourraient servir de marqueurs pronostiques pour comprendre la résistance au traitement et ouvrir la voie à des stratégies personnalisées et ciblées pour restaurer la sensibilité des médicaments. Ce travail est publié dans le Journal international des sciences moléculaires.
Chaque année, près de 2 millions de personnes reçoivent un diagnostic de cancer colorectal dans le monde entier. D'ici 2040, ce nombre pourrait dépasser 3 millions, ce qui pourrait augmenter le nombre de décès de 700 000 à 1,6 million. Ce mauvais pronostic résulte de la maladie qui est souvent découverte tard, car les symptômes n'apparaissent pas immédiatement.
Son traitement, à un stade avancé, est principalement basé sur une combinaison de chimiothérapies appelées folfoxiri. Il a des effets secondaires importants et son efficacité varie considérablement d'un individu à l'autre. Surtout, les cellules qui composent les tumeurs deviennent progressivement insensibles à lui, en développant finalement une résistance. Prévenir ou surmonter ce processus est l'un des principaux défis de la recherche en oncologie.
Une « signature » lipidique
L'équipe dirigée par le professeur Patrycja Nowak-Sliwinska, professeur agrégé à la School of Pharmaceutical Sciences de la Faculté des sciences de l'Unige, a réalisé plusieurs projets de recherche sur cette question. Après avoir développé des combinaisons de médicaments (2022) qui pourraient potentiellement «contourner» cette résistance, puis des tumeurs artificielles pour tester l'efficacité des traitements (2023), l'équipe a démontré que les cellules cancéreuses qui sont devenues résistantes aux folfoxiri présentent des changements spécifiques dans certains lipides .
«L'identification des espèces lipidiques altérées pourrait servir de marqueurs pronostiques potentiels de la résistance à la chimiothérapie. De plus, la compréhension de ces changements peut aider à développer de nouvelles stratégies de traitement pour surmonter cette résistance, et peut jouer un rôle crucial dans la restauration de la sensibilité aux médicaments. ''
Dr George M. Ramzy, chercheur et enseignement à la School of Pharmaceutical Sciences de la Faculté des sciences de l'Unige, et premier auteur de l'étude
Pour obtenir ces résultats prometteurs, l'équipe du professeur Nowak-Sliwinska a collaboré avec le groupe dirigé par Serge Rudaz, professeur titulaire à l'école des sciences pharmaceutiques. Quatre lignées cellulaires cancéreuses de quatre patients ont été étudiées, chacune avec un profil génétique différent. En laboratoire, certaines de ces cellules ont été exposées au folfoxiri jusqu'à 60 semaines, le temps nécessaire pour qu'ils développent une résistance au traitement, comme observé en milieu clinique. Une autre partie de l'échantillon n'a pas été traitée. '' Nous avons ensuite analysé et comparé le profil lipidique, connu sous le nom de « lipidome '', des cellules cancéreuses qui étaient résistantes à cette chimiothérapie avec celles qui n'avaient reçu aucun traitement », explique le professeur Patrycja Nowak-Sliwinska, qui a mené l'étude.
Utilisation d'un algorithme « interne »
« Le profilage lipidique non ciblé a été réalisé en utilisant une chromatographie liquide couplée à une spectrométrie de masse à haute résolution pour distinguer les différentes sous-espèces lipidiques '', explique le Dr Isabel Meister, Research and Teaching Fellow à l'École des sciences pharmaceutiques de la Faculté de sciences et de sciences de l'Unige et Co-auteur de l'étude.
Pour l'analyse des données et l'interprétation des différentes altérations lipidiques, l'équipe a utilisé un algorithme spécialement conçu pour différencier les variations communes et spécifiques entre les lipidomes de cellules sensibles et résistants au folfoxiri. « La dimensionnalité élevée des données et les différentes sources de variabilité des signatures lipidomiques ont été gérées efficacement en utilisant une approche qui combine la conception expérimentale et l'analyse factorielle '', explique le Dr Julien Boccard, maître de conférences à l'École des sciences pharmaceutiques de l'Unige Faculté des sciences.
Variation inter-individuelle
Dans une première lignée cellulaire, cette méthode a révélé que la résistance était associée à une augmentation des triglycérides et des esters de cholestérol. Dans les trois autres lignées, il a été associé à une augmentation des phospholipides. '' Ces différences peuvent s'expliquer par les différents profils génétiques de chaque individu. Chaque patient est différent. Cela explique la variabilité de l'efficacité des traitements, et donc l'importance d'une approche personnalisée '' explique George M. Ramzy.
Bien que ces résultats ouvrent la voie à des stratégies ou des traitements de traitement personnalisés visant à restaurer la sensibilité à la chimiothérapie, ils ne sont pas encore applicables en milieu clinique. Avant de faire cette étape, ils devront être testés directement sur des échantillons de tumeurs fraîchement isolés, plutôt que sur des lignées cellulaires de laboratoire.
