Les suppressions du gène du SRAS-CoV-2 peuvent provoquer des infections plus bénignes et augmenter la transmission interhumaine

Dans leur récent article publié le bioRxiv * serveur de préimpression, un groupe de recherche espagnol a démontré comment les modifications et les suppressions du génome dans le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) pourraient représenter une stratégie de sélection naturelle utilisée pour réduire l'impact de l'infection afin d'augmenter le potentiel de transmission virale.

Nouveau coronavirus SARS-CoV-2 Micrographie électronique à balayage colorisée d'une cellule apoptotique (bleue) infectée par des particules du virus SARS-COV-2 (rouge), isolée d'un échantillon de patient. Image capturée au NIAID Integrated Research Facility (IRF) à Fort Detrick, Maryland. Crédits: NIAID

Une propagation mondiale de la pandémie de maladie à coronavirus (COVID-19) causée par le SRAS-CoV-2 a clairement montré que nous devons pleinement apprécier les faits de base sur le virus pour prendre des décisions éclairées en matière de soins de santé et de politique.

Les premières données suggèrent que les taux de mutation virale sont faibles; néanmoins, son grand génome pourrait faciliter les insertions, les suppressions et les événements de recombinaison connus pour se produire dans d'autres coronavirus déjà largement diffusés.

Récepteurs et sous-unités de protéine S

L'entrée du génome du SRAS-CoV-2 dans la cellule commence lorsque sa sous-unité de surface S1 de la glycoprotéine de pointe (protéine S) se lie au récepteur humain ACE2. Dans le même temps, la sous-unité S2 est chargée de fixer la protéine S à la surface de la membrane virale.

Lors de la liaison au récepteur, la protéine S est ensuite amorcée par une sérine-protéase spécifique (TMPRSS2), ce qui conduit à un clivage de la protéine S à S1 / S2. Après le clivage, S1 reste attaché à ACE2, tandis que la sous-unité S2 ancre les membranes virales et cellulaires – induisant la fusion et l'entrée virale.

Mais certaines mutations du génome viral peuvent entraîner l'absence totale de la sous-unité S2 responsable d'un tel ancrage à la membrane lipidique de la particule virale. L'absence du peptide d'ancrage S2 indique que S1 pourrait être produite en tant que protéine « libre » (également connue sous le nom de S1 libre).

Une action présumée de la protéine S1 libre sécrétée pourrait être de lier le récepteur cellulaire ACE2 humain, en concurrence avec des particules virales entières pour réinfecter ou infecter de nouvelles cellules des voies respiratoires – et entraîner une maladie moins grave.

Fondamentalement, cela pourrait s'expliquer comme un effet de la sélection naturelle pour affaiblir l'infection et permettre sa persistance avec un minimum de dommages à l'hôte, augmentant la transmission interhumaine dans la communauté.

Séquençage en profondeur des gènes SARS-CoV-2

Cela a incité les chercheurs de l'Hôpital universitaire Vall d'Hebron, de Roche Diagnostics SL et de l'Universitat Autònoma de Barcelona à Barcelone, ainsi que de l'Instituto de Salud Carlos III à Madrid, à évaluer les suppressions de gènes SARS-CoV-2 d'origine naturelle.

Des échantillons des voies respiratoires supérieures ont été prélevés pour le dépistage du SRAS-CoV-2 auprès de personnes consultant dans la salle d'urgence du service de microbiologie de l'hôpital Vall d'Hebron Universitari de Barcelone, en Espagne.

L'approche méthodologique a impliqué un séquençage en profondeur du gène de pointe complet SARS-CoV-2 en utilisant 13 amplicons qui se chevauchent dans des échantillons confirmés en laboratoire de 18 patients, dont 10 avaient une présentation clinique légère et 8 symptômes graves qui nécessitaient une gestion en soins intensifs.

L'analyse de séquence visait à obtenir des haplotypes de haute qualité (c'est-à-dire un ensemble de déterminants génétiques dans un organisme situé sur un seul chromosome) couvrant entièrement les amplicons (un morceau d'ADN / ARN qui est la source d'événements d'amplification).

Basé sur le cycle de vie du SARS-CoV, ce diagramme représente l'hypothèse dérivée de nos résultats. L'entrée du virus dans la cellule hôte est indiquée en haut à droite du diagramme. A l'étape de transcription, deux scénarios sont représentés: à gauche, la particule virale issue de la protéine S normale, et à droite la particule virale issue du S. tronqué. Dans des conditions normales, une fois la nucléoprotéine libérée dans le cytoplasme ss + ARN est traduit en protéines non structurales nécessaires à la transcription. L'ARN ss + est transcrit en ARN ss et plus tard en ARN ss + génomique qui est encapsidé (côté gauche de la figure). Une fois la particule virale complète formée, elle est sécrétée par la cellule par exocytose. Le côté droit de la figure illustre la situation où une délétion se produit dans le gène S pendant la transcription du génome complet et avant que les ARNm sous-génomiques ne soient générés pour produire les protéines structurales. La traduction d'un ARNm de pointe subgénomique supprimé conduirait à une protéine S tronquée composée du domaine S1 sans S2, qui pourrait être éliminée à l'extérieur de la cellule en tant que S1 libre. L'encadré décrit les destinations possibles de S1 libre, qui pourraient se lier à 1) le récepteur cellulaire ACE2, 2) des anticorps neutralisants spécifiques à S1, ou 3) le récepteur ACE2 libre. Le triangle rouge indique la suppression de l'ARN génomique.

« Ne brûlez pas la maison »

Cette étude a décrit des suppressions naturelles du gène SARS-CoV-2 S chez des patients atteints de COVID-19. Les suppressions se sont principalement regroupées dans deux régions de points chauds; un en amont mais assez proche du site de clivage S1 / S2, et le second situé en amont du site de clivage secondaire S2 '.

Les suppressions étaient sensiblement plus fréquentes chez les patients présentant une forme bénigne que chez celles présentant des formes sévères de la maladie – ce qui confirme l'hypothèse selon laquelle il pourrait bien s'agir d'une stratégie de sélection naturelle utilisée pour réduire les blessures causées après le début de l'infection.

Cette approche stratégique parmi les virus est également connue comme «ne brûlez pas la maison». Plus précisément, la propension du virus à se lier au récepteur ACE2 et à se propager à d'autres est inchangée, ce qui signifie que la transmission est améliorée par un hôte légèrement affecté.

De plus, les résultats suggèrent que le virus peut générer une protéine S1 libre qui est ensuite libérée dans la circulation, qui peut alors entrer en compétition avec les particules virales pour le récepteur ACE2.

« Leur effet sur la protéine pourrait constituer un mécanisme de régulation favorable émergeant dans la quasi-espèce virale pour moduler l'effet pathologique de l'infection », expliquent les auteurs de l'étude.

Ciblage antiviral

« Pour conclure, le séquençage en profondeur du gène SARS-CoV-2 S chez 18 patients avec COVID-19 a permis d'identifier une délétion naturelle très proche du site de clivage S1 / S2 », les auteurs de l'étude résument leurs principales conclusions.

Leurs résultats montrent que le mutant S exercerait un impact significatif sur la protéine S, et suggèrent également que le virus pourrait produire du S1 libre, avec d'autres implications concernant le potentiel de la protéine S comme cible pour les vaccins et les approches de traitement antiviral.

Cette vision révolutionnaire de la biologie du SRAS-CoV-2 est certainement un grand pas en avant. En attendant, il est essentiel d'analyser plus avant si le S1 libre est présent dans les échantillons des voies respiratoires et dans le plasma pour guider les recherches fondamentales et pratiques futures.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.