Une transition critique au début du développement humain n’est pas régulée par nos propres gènes, mais par des éléments d’ADN appelés transposons qui peuvent se déplacer dans le génome, ont découvert les chercheurs de Sinai Health.
Cette découverte remarquable remet en question notre compréhension antérieure de ces segments d’ADN insaisissables, apportant un nouvel éclairage sur les rôles qu’ils jouent dans le développement humain et la maladie.
« Les gens ont tendance à considérer les transposons comme des virus dans lesquels ils détournent nos cellules dans le seul but de se propager », explique le co-auteur principal de l'étude, le Dr Miguel Ramalho-Santos, chercheur principal à l'Institut de recherche Lunenfeld-Tanenbaum (LTRI). , qui fait partie de Sinai Health, et professeur au Département de génétique moléculaire de l'Université de Toronto.
« Mais ici, nous avons découvert que ces éléments ne sont pas de simples parasites génomiques, mais qu'ils sont essentiels au développement précoce », a déclaré le Dr Ramalho-Santos, titulaire de la Chaire de recherche Canada 150 en épigénétique du développement.
Leur étude, publiée dans la revue Cellule de développementindique que les éléments transposables sont essentiels pour garantir que les cellules embryonnaires humaines progressent normalement tout au long du développement précoce, plutôt que de remonter dans le temps.
Les chercheurs se sont concentrés sur les éléments transposables connus sous le nom de LINE-1, pour long interspersed Nuclear element-1. Contrairement à nos propres gènes, qui composent moins de 2 % de notre génome, les éléments LINE-1 représentent 20 % du matériel génétique de nos cellules. Certains éléments de LINE-1 peuvent s'amplifier et se déplacer dans le génome, s'insérant dans de nouveaux emplacements. Parce qu’ils se propagent d’eux-mêmes d’une manière qui peut perturber les fonctions normales des gènes, cela leur a valu le surnom d’« ADN égoïste ».
Pendant des années, les scientifiques ont cru que ces éléments étaient pour la plupart nocifs, causant parfois des ravages dans le génome et contribuant à diverses maladies, de l'hémophilie aux troubles neurologiques et au cancer.
Le Dr Juan Zhang, co-auteur principal et chercheur postdoctoral qui a dirigé la recherche, a d'abord trouvé intriguant que les messages d'ARN LINE-1 soient abondants au début de l'embryon. Les molécules de message d'ARN sont transcrites à partir de parties du génome qui sont actives, ce qui indique que les éléments LINE-1 sont activés lors de ces premières étapes critiques.
Si les transposons sont mauvais et dangereux, pourquoi les voyons-nous actifs dans le jeune embryon ? Il s'agit d'un embryon qui commence tout juste sa formation. Toute insertion dangereuse dans le génome à ce stade va se propager tout au long du développement de l’individu. »
M. Juan Zhang, co-auteur principal et boursier postdoctoral
Lorsque le Dr Zhang a inhibé l’expression de LINE-1 dans des cellules souches embryonnaires humaines (CSE) cultivées, un renversement s’est produit, les ramenant au stade plus primitif de 8 cellules. À ce stade, chacune des huit cellules est identique et totipotente, capable de se développer à la fois en embryon et en placenta. Cependant, au-delà de ce stade, même si les CSE peuvent encore former toutes les cellules fœtales, elles deviennent de moins en moins capables de contribuer au placenta, par lequel l'embryon reçoit les nutriments de la mère.
D'autres expériences ont montré que ces molécules de message LINE-1 agissent comme un échafaudage pour organiser l'ADN dans l'espace 3D du noyau de la cellule. Ils aident à déplacer le chromosome 19, qui abrite les gènes cruciaux pour le stade à 8 cellules, vers une région de silençage génétique du noyau, garantissant ainsi que l'embryon peut progresser vers les étapes suivantes sans problème.
« Nous montrons que LINE-1 régule l'expression des gènes à un tournant crucial où l'embryon commence à spécialiser ses cellules pour diverses fonctions. Nos résultats indiquent qu'il ne s'agit pas d'un événement accidentel mais d'un mécanisme évolutif vital », a déclaré le Dr Zhang.
Ajoutant aux surprises, ce nouveau rôle des éléments LINE-1 s'écarte de leur comportement typique consistant à sauter vers de nouveaux emplacements génomiques et à provoquer ainsi des mutations potentiellement dangereuses. Au lieu de cela, dans ce contexte critique, les éléments LINE-1 favorisent exclusivement la progression du développement, une action unique qui souligne leur importance dans la croissance humaine précoce.
Cette recherche fondamentale a des implications importantes pour les traitements de fertilité et l’utilisation de cellules souches en médecine régénérative. De plus, ces travaux dévoilent de nouveaux rôles pour LINE1 qui peuvent désormais être explorés dans les contextes pathologiques où il a été impliqué, des troubles neurologiques au cancer.
La Dre Anne-Claude Gingras, directrice du LTRI et vice-présidente de la recherche pour Sinai Health, a déclaré : « Cette recherche souligne à quel point il reste encore beaucoup à apprendre, non seulement sur le développement humain, mais également sur ces éléments énigmatiques du génome dont les rôles ne sont que «
Cette recherche a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada, la Great Gulf Homes Charitable Foundation et l’initiative Medicine Design de l’Université de Toronto.
