La recherche révèle comment le glioblastome s'aligne sur les cycles hormonaux naturels du corps, ouvrant ainsi la porte à des stratégies de traitement basées sur le timing
Étude: Les glucocorticoïdes quotidiens favorisent la croissance du glioblastome et la synchronisation circadienne avec l'hôte. Crédit d’image : lumière cristalline / Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Cellule cancéreuseles scientifiques explorent comment la signalisation quotidienne des glucocorticoïdes influence la croissance du glioblastome et synchronise ses rythmes circadiens avec l'hôte. Les chercheurs examinent les mécanismes par lesquels l'activité des récepteurs des glucocorticoïdes, qui varie selon l'heure de la journée, module la progression tumorale et comment le ciblage des comportements tumoraux d'origine circadienne pourrait être utilisé pour traiter le glioblastome.
Le rôle du rythme circadien dans le traitement du glioblastome
Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus courante et la plus agressive chez l'adulte, avec des résultats de survie limités malgré des traitements approfondis, notamment la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Des recherches récentes indiquent que les rythmes circadiens, les cycles biologiques pilotés par les horloges internes, peuvent influencer la croissance tumorale et les réponses thérapeutiques dans le glioblastome.
Contrairement à de nombreux cancers dont les rythmes circadiens sont perturbés, le glioblastome conserve une activité circadienne robuste. Des études antérieures ont également démontré que le timing des traitements de chimiothérapie en fonction des rythmes circadiens améliore leur efficacité, soulignant ainsi l'interaction entre la biologie des tumeurs et les variations de l'heure de la journée.
Les glucocorticoïdes, qui sont souvent administrés pour réduire l’inflammation et l’œdème cérébral chez les patients atteints de glioblastome, sont également soumis à une régulation circadienne. Les glucocorticoïdes peuvent supprimer ou favoriser la progression tumorale ; cependant, le rôle des rythmes circadiens dans ces effets reste flou.
Comprendre comment les rythmes circadiens contribuent à la progression du glioblastome pourrait permettre de déterminer si le ciblage de ces rythmes pourrait améliorer l'efficacité du traitement des glioblastomes.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs utilisent des lignées cellulaires de glioblastome humain et murin et in vivo modèles pour étudier l’impact de la signalisation quotidienne des glucocorticoïdes sur la croissance tumorale et la synchronisation circadienne.
Les cellules de glioblastome ont été modifiées avec des rapporteurs de luciférase pour des gènes d'horloge tels que Bmal1qui code pour la protéine de type 1 du translocateur nucléaire du récepteur des hydrocarbures aryliques (ARNT) du cerveau et des muscles, ainsi que pour la période 2 (Par2) pour surveiller les rythmes circadiens in vitro et in vivo. La dexaméthasone glucocorticoïde synthétique (DEX) a été administrée à différentes phases circadiennes in vitro et in vivo pour évaluer les effets sur la croissance.
Des expériences d'inactivation des récepteurs glucocorticoïdes ont également été réalisées à l'aide d'approches à médiation virale pour déterminer le rôle des récepteurs glucocorticoïdes dans ces processus. Le in vivo les expériences impliquaient des xénogreffes orthotopiques, dans lesquelles des cellules de glioblastome humain et de souris étaient injectées directement dans le cerveau de souris immunodéprimées et immunocompétentes, respectivement.
La bioluminescence tumorale a été enregistrée pour surveiller les rythmes de croissance et d’expression des gènes. Les souris ont été soumises à des cycles lumière/obscurité, à une obscurité constante et à des traitements aux glucocorticoïdes à des moments précis pour étudier la dynamique de croissance circadienne. Des groupes témoins constitués de tumeurs déficientes en récepteurs glucocorticoïdes ont également été inclus pour évaluer leur dépendance à la signalisation des récepteurs glucocorticoïdes.
Des échantillons de patients atteints de glioblastome humain provenant de la base de données Cancer Genome Atlas ont également été analysés pour corréler les niveaux d'expression des récepteurs glucocorticoïdes avec les résultats de survie des patients. Des expériences supplémentaires ont été menées pour tester les mécanismes de synchronisation en perturbant les signaux circadiens chez la souris, tels que l'élimination du peptide intestinal vasoactif (VIP), qui régule la rythmicité circadienne.
Pour confirmer l'impact de la signalisation glucocorticoïde sur la progression tumorale, les tissus tumoraux ont été analysés à la recherche de marqueurs de prolifération tels que Ki67, une protéine nucléaire exprimée pendant toutes les phases du cycle cellulaire, à l'exception de la phase de repos, et associée à la prolifération tumorale.
Résultats de l'étude
La signalisation quotidienne des glucocorticoïdes favorise la croissance du glioblastome en fonction de l'heure de la journée. Il a été constaté que l’administration de glucocorticoïdes comme le DEX améliore la prolifération tumorale lorsqu’elle est administrée au cours de phases circadiennes spécifiques.
Tumeurs de glioblastome traitées au creux circadien de Par2 l'expression a montré une croissance accrue, alors que les traitements à son apogée ont supprimé la croissance. Ces effets étaient médiés par la signalisation des récepteurs glucocorticoïdes et dépendaient des rythmes circadiens intacts dans les cellules de glioblastome.
Abattre les récepteurs glucocorticoïdes dans les cellules de glioblastome perturbé les effets dépendants du temps du DEX, ce qui a ensuite réduit la croissance des cellules cancéreuses à la fois in vitro et in vivo. Chez la souris, les tumeurs déficientes en récepteurs des glucocorticoïdes se sont développées significativement plus lentement et ont exprimé des niveaux de marqueurs de prolifération inférieurs à ceux observés chez la souris. tumeurs de type sauvage.
Les perturbations circadiennes chez l'hôte, telles que l'inactivation du VIP chez la souris, ont également réduit la croissance tumorale et désynchronisé l'expression du gène de l'horloge tumorale à partir des signaux circadiens.
L'analyse des données des patients a révélé une expression élevée des récepteurs glucocorticoïdes dans les tissus du glioblastome par rapport aux échantillons non tumoraux. De plus, une expression élevée des récepteurs glucocorticoïdes était corrélée à un risque de mortalité accru, confirmant ainsi la pertinence de la signalisation des récepteurs glucocorticoïdes dans la progression du glioblastome.
Conclusions
L'étude actuelle révèle le rôle essentiel de la signalisation quotidienne des glucocorticoïdes et des rythmes circadiens dans la croissance du glioblastome. En démontrant la dépendance des effets des glucocorticoïdes à l’heure de la journée, la modulation circadienne est apparue comme un facteur important dans la progression tumorale.
Pris ensemble, ces résultats indiquent que le ciblage de la signalisation des récepteurs des glucocorticoïdes et l’exploitation de la dynamique circadienne pourraient améliorer les stratégies thérapeutiques. Ainsi, ils soutiennent de futures études portant sur l’importance potentielle de la chronothérapie dans la gestion du glioblastome.
