Les variantes de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) sont une préoccupation constante depuis leur émergence. La première variante, connue sous le nom de variante alpha ou B1.1.7, a été découverte au Royaume-Uni et est rapidement devenue dominante à l’échelle mondiale. Depuis lors, d’autres variantes ont été découvertes, notamment bêta (B1.351), gamma (P.1) et la plus grande menace actuelle, la variante delta (B.1.617.2). La variante delta est apparue en Inde début 2021 et représente désormais plus de 90 % des nouveaux cas.
Étude : Relations structure-activité de B.1.617 et d’autres variantes de pointe du SRAS-CoV-2. Crédit d’image : Lightspring/Shutterstock
De nouvelles variantes sont reconnues par des mutations de la protéine de pointe hautement glycosylée. Cette protéine est en grande partie responsable de la pathogénicité du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Le domaine de liaison au récepteur (RBD) au sein de la sous-unité S1 N-terminale de la protéine de pointe se lie aux récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) présentés par les cellules humaines, permettant l’entrée virale. Les altérations causées par les mutations de cette protéine peuvent réduire l’efficacité des traitements tels que les anticorps monoclonaux et diminuer l’efficacité des vaccins. Les vaccins Pfizer et Moderna ont montré jusqu’à 12 fois moins d’efficacité vaccinale contre la variante bêta.
Pour étudier l’impact de ces mutations, les chercheurs ont effectué une analyse par cryomicroscopie électronique sur les variantes des protéines de pointe afin de déterminer tout changement structurel. Une version préimprimée de l’étude est disponible sur le site bioRxiv* serveur pendant que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
L’étude
Les scientifiques ont examiné l’effet structurel des mutations dans les variantes bêta, gamma, delta et kappa et déterminé les structures des 25 variantes de protéines de pointe. Dans la variante bêta, le RBD a montré trois états – la plupart étaient complètement ouverts (tous les RBD dans la conformation up) et deux partiellement ouverts, avec un ou deux RBD dans la conformation up. La structure a également été résolue sans aucune substitution de site de clivage de la furine ou profil en tandem stabilisant pour confirmer la conformation inhabituelle triple RBD-up.
La protéine de pointe gamma n’a pas montré le même état complètement ouvert, seulement les deux états partiellement ouverts (1 RBD-up et 2 RBD-up), mais il y avait deux sous-états pour l’état 1-RBD-up lorsque la structure a été examinée trois -dimensionnellement. Delta a montré le plus de variations, y compris une conformation inhabituellement complètement fermée dans laquelle tous les RBD étaient dans la conformation duvet. Il y avait également cinq sous-états 1-RBD up et trois sous-états 2-RBD up. Les résultats les plus inhabituels ont été observés dans la protéine de pointe kappa, avec un dimère tête à tête jamais vu auparavant, les trois RBD dans les trois protéines de pointe se liant à une autre RBD à partir d’une autre protéine de pointe. Cette structure pourrait être décomposée en trois sous-états. Deux sous-états 1 RBD-up ont été observés, et une seule conformation 2 RBD-up et la conformation rare tout RBD down.
On pense que ces conformations modifiées permettent au moins aux variantes gamma et delta d’échapper aux réponses immunitaires des souches précédentes, car les réarrangements chromosomiques modifient le bouclier glycane autour du supersite normalement ciblé par les anticorps neutralisants. Presque toutes ces variantes structurelles ont également montré une liaison ACE2 grandement améliorée, la variante kappa se liant la plus forte. Lors de l’analyse par cryomicroscopie électronique, il a été constaté que les dimères de protéines de pointe kappa présentaient une charge négative réduite, permettant une liaison électrostatique beaucoup plus forte à l’ACE2 chargée négativement. Plusieurs autres mutations dans des variantes alternatives ont eu le même effet, dans une moindre mesure.
Les auteurs ont déjà identifié trois anticorps neutralisants monoclonaux efficaces contre le SRAS-CoV-2 de type sauvage, la variante alpha et D614G, une mutation commune aux souches delta et kappa. Ce sont les RBD-chAb -15, -25 et -45. RBD-chAb-15 n’est pas efficace contre les variants alpha, bêta ou gamma protégés par la mutation N501Y. Pourtant, un mélange des deux autres anticorps peut neutraliser à la fois le variant alpha et les variants porteurs de D614G.
Ces résultats aident à mieux comprendre la pandémie de COVID-19. Les auteurs soulignent l’intérêt de connaître les différentes conformations structurelles des variants et les mécanismes par lesquels ils échappent à l’immunité des vaccins courants et des traitements par anticorps monoclonaux. La capacité des trois anticorps neutralisants découverts à combattre le variant delta largement répandu est d’une grande importance, tout comme la polyvalence du RBD-chAB-45 pour reconnaître différents états de conformation du RBD, car il se lie au site la/classe 2 sur le RBD de la protéine de pointe, qui est accessible dans des conformations haut ou bas.
D’autres points à retenir de cette étude incluent l’aperçu des mutations N-terminales dans les variantes, qui dans de nombreux cas évitent complètement la capacité de neutralisation des anticorps neutralisants spécifiques au domaine N-terminal, soulignant davantage l’importance de cibler le RBD.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies
