Des découvertes moléculaires récentes offrent de nouveaux détails sur la façon dont les virus Nipah et Hendra attaquent les cellules, et les réponses immunitaires qui tentent de contrer cet assaut. Les résultats indiquent des tactiques à plusieurs volets pour prévenir et traiter ces maladies mortelles.
Cette recherche est rapportée aujourd’hui dans Science en tant que premier article évalué par des pairs, publié rapidement en ligne.
Le virus Nipah et le virus Hendra sont tous deux véhiculés par des chauves-souris originaires de certaines parties du monde. Ces hénipavirus sautent les espèces et peuvent infecter de nombreux autres mammifères, y compris les humains. Les virus provoquent une inflammation du cerveau et des symptômes respiratoires. Les personnes qui contractent l’une ou l’autre de ces maladies ont entre 50 % et 100 % de chances de succomber.
Il existe un vaccin approuvé pour une utilisation chez les chevaux et une version modifiée est entrée dans un essai clinique humain.
Les chevaux peuvent propager Hendra, éventuellement contracté en mangeant des fruits contaminés par les chauves-souris, à leurs gardiens par la salive et les sécrétions nasales. Un anticorps à réaction croisée expérimental, mais pas encore approuvé, qui devrait fonctionner à la fois contre les virus Nipah et Hendra, a été administré à quinze personnes qui avaient une exposition à haut risque. Cela a été fait conformément aux directives d’utilisation compassionnelle d’urgence. Cet anticorps fait l’objet d’un essai clinique en Australie, où il vient de terminer la phase 1 des tests. Il n’y a pas de vaccins ou de thérapies approuvés pour une utilisation chez l’homme contre ces hénipavirus, autres que les soins de soutien dans l’espoir limité que le patient puisse vaincre le virus.
De nouvelles tentatives pour concevoir des agents préventifs et des traitements vitaux sont devenues encore plus urgentes après la découverte d’une nouvelle souche de Hendra il y a quelques mois. Des épidémies de virus Nipah sont apparues presque chaque année au cours des deux dernières décennies au Bangladesh. La maladie a également été observée en Inde et aux Philippines. Des anticorps anti-hénipavirus ont été détectés chez des humains et des chauves-souris Pteropus en Afrique. On estime que 2 milliards de personnes vivent dans les régions du monde où les débordements d’hénipavirus de chauves-souris, ou de vecteurs animaux intermédiaires, pourraient constituer une menace.
L’auteur principal du dernier article sur l’hénipavirus dans Science est David Veesler, professeur agrégé de biochimie à la faculté de médecine de l’Université de Washington et chercheur médical Howard Hughes. Il étudie l’immunité des chauves-souris à de nombreux virus dangereux et mène des études sur la structure moléculaire et la fonction de la machinerie d’infectiosité des coronavirus, d’autres virus apparentés et des hénipavirus. Son laboratoire étudie également les interactions entre les anticorps et les virus qui contiennent des indices pour la conception d’antiviraux et de vaccins pour ces deux familles de virus.
L’auteur principal est Zhaoqian Wang, un étudiant diplômé UW en biochimie. Le laboratoire de Christopher Broder a collaboré à la recherche à l’Université des services en uniforme et à la Fondation Henry M. Jackson pour l’avancement de la médecine militaire.
Les chercheurs ont expliqué que les virus Nipah et Hendra pénètrent dans les cellules par l’intermédiaire de glycoprotéines d’attachement et de fusion, qui fonctionnent de manière coordonnée. Ces glycoprotéines sont les cibles clés du système de défense des anticorps.
Grâce à la microscopie cryoélectronique, les scientifiques ont pu déterminer la structure d’un composant critique du mécanisme d’infection des virus Nipah dans une interaction avec un fragment d’un anticorps largement neutralisant. Ils ont également observé qu’un mélange ou « cocktail » d’anticorps fonctionne mieux ensemble pour désarmer les virus Nipah. Des effets synergiques similaires ont été observés dans un ensemble d’anticorps dirigés contre les virus Hendra. Cette combinaison de forces a également aidé à empêcher les mutants échappés d’émerger pour contourner la réponse des anticorps.
L’examen de la réponse anticorps chez les animaux de laboratoire inoculés avec une section critique de la machinerie d’infection par le virus Nipah a fourni des informations vitales. L’analyse a indiqué quelle zone de la protéine de liaison au récepteur du virus était dominante pour déclencher une réponse immunitaire.
Avant cette étude, ont déclaré les chercheurs, rien n’était disponible sur la structure d’une partie critique des hénipavirus responsables de l’obtention de la réponse anticorps, appelée protéine HNV G. Ce manque d’information a été un obstacle à la compréhension de l’immunité et à l’amélioration de la conception des vaccins candidats.
Maintenant que les chercheurs ont découvert l’organisation 3D et une partie de la dynamique conformationnelle de la protéine HNV G, la science pourrait être plus proche de la création d’un modèle pour la construction de vaccins nouveaux et améliorés.
Dans une description simplifiée des découvertes plus complexes, une partie importante de la structure de fixation a un cou et quatre têtes. Une seule des quatre têtes tourne son site de liaison récepteur en direction de la cellule hôte potentielle ; les trois autres se détournent vers la membrane du virus. Cela donne à la structure virale la liberté de réorienter le domaine de la tête pour s’engager avec le récepteur de l’hôte.
Les scientifiques ont noté que l’architecture « adopte alors une conformation unique à deux têtes vers le haut et deux têtes vers le bas qui est différente de toute autre glycoprotéine de fixation de paramyxovirus ». Le paramyxovirus est une grande famille de virus à ARN simple brin. Ils provoquent plusieurs types distincts de maladies, dont la plupart sont transmises par des gouttelettes respiratoires. Il s’agit notamment de la rougeole, des oreillons, de la maladie de Carré, de la parainfluenza et des maladies à hénipavirus qui sont passées plus récemment des animaux aux humains.
En étudiant la nature des réponses anticorps au virus Nipah et à la protéine G de fixation du virus Hendra, les scientifiques ont examiné deux animaux immunisés avec cette glycoprotéine. Une réponse d’anticorps neutralisante puissante et diversifiée s’est ensuivie. Le domaine de tête s’est avéré être la cible principale, sinon exclusive, de la neutralisation des anticorps induite par l’immunisation, même si le tétramère complet a été utilisé. Cela indiquait que la réponse des anticorps se rétrécissait dans la zone de liaison au récepteur.
Ces découvertes, ont noté les chercheurs, « fournissent un plan pour concevoir des candidats vaccins de nouvelle génération avec une stabilité et une immunogénicité améliorées ». Le s se concentrerait sur la vulnérabilité du domaine principal. Ils anticipent une approche de conception comme celle utilisée pour les nouveaux candidats SARS-CoV-2 et virus respiratoire syncytial conçus par ordinateur. Une mosaïque d’antigènes de tête serait présentée au corps dans un tableau ordonné sur un affichage multivalent. L’utilisation uniquement du domaine de tête plutôt que de la protéine G complète pourrait également simplifier la fabrication de grandes quantités de vaccins.
