Le cancer du sein HR+/HER2− représente environ 65 à 75 % de tous les cas de cancer du sein dans le monde. Bien que les inhibiteurs de CDK4/6 aient une survie sans progression (SSP) considérablement prolongée, jusqu’à 60 % des patients ne tirent aucun bénéfice clinique de ces agents, soulignant le besoin urgent de stratégies thérapeutiques plus efficaces. Des preuves précliniques ont suggéré une activité antitumorale synergique lorsque les inhibiteurs de l’angiogenèse sont associés à des inhibiteurs de CDK4/6, ce qui a incité à une enquête clinique sur cette approche combinatoire.
Le Dr Min Yan du département des maladies du sein de l’hôpital du cancer du Henan a dirigé un essai ouvert de phase Ib/II, monocentrique et initié par un chercheur, pour évaluer la triple association de famitinib, de dalpiciclib et de fulvestrant. « Bien que les preuves précliniques soutiennent les effets synergiques entre les thérapies antiangiogéniques et les inhibiteurs de CDK4/6, les données cliniques sur cette association restent limitées », a noté le Dr Yan. « Nous avons donc lancé cet essai pour déterminer si ce régime pouvait répondre aux besoins cliniques substantiels non satisfaits de la population de patients cible. » Les résultats ont été publiés en ligne dans le Journal médical chinois le 7 juillet 2026.
Au total, 46 patients éligibles ont été inscrits. Au cours de la phase de recherche de dose de phase Ib (n = 18), la dose recommandée de phase II (RP2D) a été établie à 10 mg de famitinib par jour plus 100 mg de dalpiciclib par jour en association avec le fulvestrant. Dans la cohorte de phase II (n = 28), le taux de réponse objective (ORR) confirmé était de 51,9 % et le taux de contrôle de la maladie (DCR) de 92,6 %, atteignant ainsi le seuil d’efficacité prédéfini pour l’analyse de première étape.
Cependant, la SSP médiane était de 15,7 mois, ce qui ne démontrait pas d’avantage par rapport aux schémas thérapeutiques standards de première intention actuels, tels que le ribociclib plus fulvestrant, qui ont montré une SSP médiane de 20,5 mois dans des populations de patients similaires.
L’ORR observé dans notre essai était numériquement plus élevé, mais cela ne se traduisait pas par une SSP plus longue. Cela peut être attribué au taux élevé de réductions de dose nécessitées par les événements indésirables, qui ont probablement compromis l’intensité de la dose et l’efficacité à long terme. »
Dr Min Yan, Département des maladies du sein, Henan Cancer Hospital
Les analyses d’innocuité ont révélé que les événements indésirables liés au traitement (ETR) de grade 3 ou plus (≥3) les plus courants étaient d’ordre hématologique, principalement une diminution du nombre de neutrophiles (96,4 %), une diminution du nombre de leucocytes (75,0 %) et une diminution du nombre de plaquettes (10,7 %). Presque tous les patients ont dû réduire la dose en raison d’événements indésirables. L’ajout du famitinib a exacerbé les toxicités hématologiques au-delà de celles observées avec l’un ou l’autre agent seul, nécessitant de fréquentes réductions de dose qui ont probablement compromis l’efficacité du traitement – un phénomène que les chercheurs attribuent à une interaction médicamenteuse potentielle médiée par le CYP3A4 entre le famitinib et le dalpiciclib.
Les analyses exploratoires de biomarqueurs n’ont pas montré de différences statistiquement significatives dans les résultats basés sur le statut de mutation PIK3CA ou BRCA1/2, bien que les patients présentant ces mutations présentaient une SSP numériquement plus courte que les groupes de type sauvage.
En raison des problèmes de sécurité observés et du manque de supériorité claire sur les thérapies standard, le recrutement des patients a été interrompu prématurément après une évaluation complète du rapport bénéfice/risque.
« Nos résultats suggèrent que les inhibiteurs de l’angiogenèse ne représentent peut-être pas une option privilégiée dans le traitement de première ligne du cancer du sein HR+/HER2−, mais qu’ils pourraient avoir un plus grand potentiel dans des sous-types plus agressifs comme le cancer du sein triple négatif ou les maladies réfractaires », a conclu le Dr Yan.
Les chercheurs espèrent que cette étude fournira des informations précieuses pour la conception des futurs essais cliniques et soulignera l’importance des stratégies de combinaison rationnelles et de la sélection des patients dans le développement de médicaments oncologiques.
