A new UCLA Health study has discovered in mouse models that genes associated with repairing mismatched DNA are critical in eliciting damages to neurons that are most vulnerable in Huntington's disease and triggering downstream pathologies and motor impairment, shedding light on disease mechanisms and potential new ways to develop thérapies.
La maladie de Huntington est l'un des troubles neurodégénératifs héréditaires les plus courants qui commencent généralement à l'âge adulte et aggrave au fil du temps. Les patients commencent à perdre des neurones dans des régions spécifiques du cerveau responsables du contrôle du mouvement, de l'apprentissage de la motricité, du langage et de la fonction cognitive. Les patients vivent généralement 15 à 20 ans après le diagnostic avec des symptômes aggravant au fil du temps. Il n'y a pas de remède ou de thérapie connu qui modifie le cours de la maladie.
La cause de la maladie de Huntington a été découverte il y a plus de trois décennies – une mutation « bégaiement génétique » implique des répétitions de trois lettres de l'ADN, la cytosine-adénine-guanine (CAG), dans un gène appelé Huntingtine. Les individus en bonne santé ont généralement 35 répétitions CAG ou moins, mais les personnes héritées avec une mutation de 40 répétitions ou plus développeront la maladie. Plus CAG répète une personne hérite, plus le début de la maladie se produit tôt. Cependant, la façon dont la mutation provoque la maladie reste mal comprise.
Une énigme de longue date dans la maladie de Huntington est la façon dont la protéine mutée dérivée du gène Huntingtine est présente dans chaque cellule du corps, mais la maladie semble affecter sélectivement certains types de neurones dans quelques régions cérébrales. Ce mystère est partagé entre la maladie de Huntington et de nombreux autres troubles du cerveau neurodégénératifs, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), bien que différents types de neurones sont vulnérables à la dégénérescence dans chaque trouble. La résolution de ce mystère pourrait avoir un aperçu des mécanismes et des thérapies de la maladie.
Récemment, une étude génétique humaine a découvert une douzaine de régions d'ADN dans le génome qui abritent des « modificateurs » pour la maladie de Huntington, qui sont des variantes d'ADN qui pourraient accélérer ou retarder l'apparition de la maladie jusqu'à quelques années. Curieusement, ces régions contiennent plusieurs gènes impliqués dans la réparation des décalages d'ADN. Cependant, les connexions mécanistes entre la réparation de l'ADN inadéquate et la vulnérabilité neuronale sélective dans la maladie de Huntington sont restées inconnues.
La nouvelle étude de l'UCLA Health et de Jane et Terry Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior à l'UCLA, publiée dans la revue Cell, révèle qu'un sous-ensemble distinct de gènes de réparation de mésapparie est les principaux moteurs de la maladie de Huntington et comment la maladie affecte des types spécifiques de neurones .
Nous démontrons les mêmes gènes de réparation de l'inadéquation d'ADN qui sont des modificateurs des patients atteints de la maladie de Huntington ne peuvent conduire que des processus pathologiques au rythme rapide uniquement dans les neurones les plus vulnérables d'un modèle de souris, conduisant à une cascade de phénotypes de maladie. «
Dr X. William Yang, auteur principal, professeur du Département de la santé de la santé de l'UCLA et des sciences biobehaviorales et présidente de Terry Semel dans la recherche et le traitement de la maladie d'Alzheimer au Semel Institute
Yang et ses collègues ont utilisé des souris du modèle de la maladie de Huntington avec 140 répétitions CAG (appelée modèle Q140), car de telles répétitions longues sont nécessaires pour observer les caractéristiques de la maladie dans un modèle de souris. Ils ont demandé si la modification génétique de neuf gènes de modificateurs dérivés du patient HD, y compris six gènes de réparation de décalage, dans ce modèle de souris pourrait modifier tous les phénotypes de maladie. Bien qu'un modèle de souris HD manque de mort cellulaire neuronale manifeste, peut-être en raison de la courte durée de vie d'une souris, il présente de multiples phénotypes de type maladie qui sont très sélectifs pour les neurones vulnérables HD. Ils comprennent la dérégulation de l'expression de milliers de gènes dans les neurones striataux et une accumulation de touffes de protéine de chasse mutante (appelée agrégats), qui sont une caractéristique de la pathologie dans le cerveau des patients HD. Les agrégats se produisent en premier dans les neurones striataux et plus tard dans les neurones corticaux, et ils aggravent progressivement au fil du temps, imitant la progression de la maladie. Remarquablement, les souris HD dépourvues d'un sous-ensemble de gènes de réparation de décalage, en particulier MSH3 et PMS1, corrigent la grande majorité des déficits d'expression génique dans ce modèle de souris. De plus, ils empêchent partiellement ou complètement la pathologie d'agrégat de Huntingtine mutante dans tout le cerveau.
Outre les avantages moléculaires et pathologiques, l'étude montre également que le ciblage de MSH3 peut améliorer les déficits locomotrices et de marche, améliorer les niveaux de protéines synaptiques neuronaux et réduire la réactivité des cellules gliales.
« Nous avons été surpris de voir les effets puissants et soutenus du ciblage de ces gènes de réparation de mésappariement chez des souris HD – le bénéfice dure jusqu'à 20 mois chez une souris, qui serait comparable à environ 60 ans chez l'homme », a déclaré Yang. « Notre étude suggère que ces gènes ne sont pas seulement des modificateurs de la maladie, comme le suggèrent les études précédentes, mais sont des moteurs génétiques de la maladie de Huntington. »
Comment les gènes de réparation de l'inadéquation peuvent-ils modifier le processus pathologique en HD? Des études récentes suggèrent que les répétitions mutantes de Huntingtine CAG sont instables dans les cellules cérébrales adultes, en particulier dans les neurones vulnérables tels que les neurones épineux moyens striataux (MSN), et une telle expansion est associée aux changements d'expression génique et éventuellement à la mort des cellules neuronales. Cependant, le rôle des gènes de modificateurs dans l'expansion répétée dans les cellules cérébrales n'est pas testé chez les patients. Dans les modèles de souris, des études antérieures montrent que les gènes de réparation de mésappariement conférent des niveaux élevés d'instabilité dans le striatum, la région du cerveau la plus vulnérable, mais seul un sous-ensemble de répétitions semble s'étendre au-delà de l'allèle hérité.
« Nous sommes perplexes pourquoi l'arrêt d'un sous-ensemble de répétitions CAG de l'expansion chez les souris HD déficientes en MSH3 ou PMS1 pourrait conduire à un bénéfice dans tous les neurones striataux », a déclaré Nan Wang, co-auteur co-premier dans l'étude.
Wang a conçu une expérience pour purifier l'ADN des noyaux uniquement à partir des MSN, les neurones les plus vulnérables du striatum et mesurer les tailles de répétition de l'ADN CAG pour la chasse mutante. Elle a constaté que, étonnamment, les tailles de répétition de l'ensemble de la population MSN augmentent à un taux linéaire de +8,8 répétitions par mois, avec des répétitions bien supérieures à 220 répétitions à l'âge de 12 mois. Si d'autres types neuronaux striataux ou cellules non neuronaux sont inclus dans ce test, la majorité des répétitions demeure à 140. De manière impressionnante, en supprimant une copie de MSH3, le taux d'expansion CAG dans les MSN a réduit à +2,3 répétitions / mois et en supprimant les deux copies de MSH3, le taux est essentiellement stable à 0,35 répétitions / mois.
Surtout, ces résultats révèlent également que l'agrégation de la chasse mutante nécessite un seuil d'expansion de CAG à 150, et la dérégulation de l'expression des gènes est également fortement associée à la longueur de CAG élargie dans les MSN.
« Ces résultats remarquables démontrent qu'un sous-ensemble de gènes de réparation de mésapparie est entraîné une maladie dans les neurones vulnérables car ils confèrent le taux le plus rapide d'expansion de répétition CAG dans ces neurones », a déclaré Yang, « et notre étude fournit des liens mécanistes qui aident à combler les gènes du modificateur à partir des gènes de modifications à partir des gènes de modifications à partir des gènes des gènes du modificateur à partir de la les patients, la réparation de réparation de mésappariement expansion de répétition entraînée par les gènes et la vulnérabilité neuronale sélective dans la HD « .
L'étude donne des implications thérapeutiques importantes. Premièrement, l'étude a testé 6 gènes de réparation de décalage d'ADN et seulement quatre d'entre eux semblent fortement (MSH3 et PMS1) ou modérément (MSH2 et MLH1) modifient la pathogenèse dans le modèle de souris HD. Fait intéressant, ces gènes codent ensemble un complexe de réparation de décalage mineur, qui est conservé de la levure à l'homme, mais sa fonction dans la levure reste inconnue. De plus, bien que 4 des 6 gènes de réparation de décalage soient associés au cancer chez l'homme, MSH3 et PMS1 ne sont pas connus pour être associés au cancer. Cette étude a également montré que les souris MSH3 et PMS1 âgées sont exemptes de changements moléculaires ou pathologiques notables. Ainsi, l'étude révèle que le ciblage des gènes codant pour ce complexe de réparation de mésappariement mineur, soit en réduisant les niveaux d'expression de Msh3, PMS1 ou de la formation du complexe, pourrait être thérapeutique en HD.
De plus, cette étude montre que le ciblage de ces gènes de réparation de mésapparie pourrait bénéficier à plusieurs régions cérébrales, y compris des zones cérébrales avec des pathologies à début précoce (striatum) ou à début tardif (cortex). Ainsi, cela implique que les thérapies ciblant ce mécanisme de maladie pourraient être utiles à la fois pour retarder le début ou ralentir la progression de la maladie.
De plus, cette étude démontre qu'un modèle de souris HD et sa constellation de phénotypes moléculaires, pathologiques et comportementaux pourraient constituer une plate-forme pour tester de nouvelles thérapeutiques ciblant les gènes de modificateur HD impliqués dans l'expansion de la répétition de CAG ou les mécanismes améliorant la résilience ou la santé des neurones vulnérables HD CAG améliorant la résilience ou la santé des neurones vulnérables HD HD .
Les mutations de répétition dynamique de l'ADN héréditaires affectent plus de 30 troubles neurologiques et plusieurs d'entre eux ont également trouvé des gènes de réparation de décalage qui pourraient affecter l'instabilité de répétition ou la gravité de la maladie. Les résultats mécanistes et la plate-forme modèle pourraient également aider à découvrir des thérapies pour ces autres troubles.
D'autres auteurs de l'étude sont Nan Wang, Shasha Zhang, Peter Langfelder, Lalini Ramanathan, Fuiying Gao, Mary Plascencia, Raymond Vaca, Xiaofeng GU, Linna Deng, Leonardo E. Dionisio du Centre de génétique neurobehaviorale de l'Institut de seme à UCLA; Ha Vu, Emily Maciejewski et Jason Ernst du Département de chimie biologique de l'UCLA; Steve Horvath du Département de génétique humaine de la David Geffen School of Medicine de l'UCLA; et Brinda C. Prasad, Thomas F. Vogt, Jeffrey S. Aaronson et Jim Rosinski de CHDI Management, Inc.
Cette recherche est soutenue par CHDI Foundation, Inc., un autre soutien comprend NINDS / NIH Grant (R01NS113612), Hereditary Disease Foundation, et des dons à XW Yang Lab à partir des familles de patients HD.
