Le glucose de sucre, qui est la principale source d'énergie dans presque toutes les cellules vivantes, a été révélé dans une étude de médecine de Stanford pour être également un maître régulateur de la différenciation tissulaire – le processus par lequel les cellules souches donnent naissance à des cellules spécialisées qui composent tous les tissus du corps.
Il ne le fait pas en étant catabolisé ou décomposé pour libérer l'énergie séquestrée dans ses liaisons chimiques, mais plutôt en se liant sous sa forme intacte aux protéines qui contrôlent quels gènes du génome sont transformés en protéines et quand.
La découverte de la double vie infiltrée du glucose a été si surprenante que les chercheurs ont passé plusieurs années à confirmer leurs résultats avant de publier leurs résultats.
Au début, nous ne le croyons tout simplement pas. Mais les résultats d'expériences de suivi approfondies étaient claires: le glucose interagit avec des centaines de protéines dans toute la cellule et module leur fonction pour favoriser la différenciation. «
Paul Khavari, MD, PhD, président de la dermatologie
Comprendre ce nouveau rôle pour le glucose a des implications pour le traitement du diabète, dans lequel les taux de glycémie sont élevés et les cancers, qui sont souvent constitués de cellules indifférenciées.
Khavari, qui est le professeur Carl J. Herzog en dermatologie à l'École de médecine et membre du Stanford Cancer Institute, est l'auteur principal de la recherche, qui a été publié en ligne le 21 mars en Cellule souche. Le chercheur Vanessa Lopez-Pajares, PhD, est l'auteur principal de l'étude.
Une découverte fortuite
Khavari et Lopez-Pajares n'avaient pas de glucose dans leur réticule lorsqu'ils ont commencé à chercher des molécules qui conduisent la différenciation cellulaire. Couplage d'une technique appelée spectrométrie de masse avec des méthodes de dépistage à haut débit, ils ont étudié la montée et la baisse de milliers de biomolécules dans les cellules souches de la peau humaine alors que les cellules se différenciaient en kératinocytes matures – le principal type de cellule dans la couche la plus externe de notre peau. Les molécules qui augmentent considérablement en abondance au cours du processus de différenciation peuvent jouer un rôle dans cette transition, ont-ils considéré.
Les chercheurs ont identifié 193 molécules suspectes, dont beaucoup avaient été auparavant associées à la différenciation. Mais la deuxième molécule la plus élevée a été une surprise.
« Lorsque nous avons vu du glucose en haut de cette liste, nous avons été stupéfaits », a déclaré Khavari. « Nous nous attendions à ce que les niveaux de glucose diminuent lors de la différenciation parce que les cellules commencent à se diviser moins rapidement, et leurs besoins énergétiques sont moindres. Ils sont sur la voie de la sénescence et de la mort. Pourtant, les niveaux de glucose dans les cellules augmentent considérablement à mesure qu'ils passent des cellules souches épidermiques aux kératinocytes différenciés. »
Cette augmentation inattendue du glucose a été confirmée lorsque les chercheurs ont mesuré l'absorption des cellules des analogues de glucose fluorescents ou radioactifs et la réponse des capteurs biologiques dans les cellules qui brillent ou rouge ou rouge en présence de concentrations biologiquement pertinentes de glucose. Au fur et à mesure que la différenciation se déroulait, les cellules brillaient plus intensément. D'autres études sur d'autres types de cellules humaines, notamment en développement de graisses, de globules osseuses et blancs, ainsi que de souris génétiquement conçues pour exprimer des capteurs de glucose fluorescents, ont montré des modèles similaires.
« Dans tous les tissus que nous avons étudiés, les niveaux de glucose augmentent à mesure que les cellules se différencient », a déclaré Khavari. « Il semble que le glucose joue un rôle global dans la différenciation des tissus dans tout le corps. »
Des expériences supplémentaires ont montré que l'augmentation du glucose dans les cellules était due à la fois à une augmentation de l'importation du glucose ainsi qu'à une diminution de l'exportation du glucose. Ils ont également confirmé que les changements dans les niveaux de glucose ne se sont pas accompagnés d'une augmentation de la dégradation du glucose en ses sous-produits métaboliques.
Intrigués, les chercheurs ont commencé à étudier directement l'effet de la modification des niveaux de glucose sur la différenciation des kératinocytes dans diverses conditions. Ils ont constaté que les organoïdes cutanés humains – les tissus cutanés d'ingénierie cultivés dans un liquide qui imitent la composition cellulaire et l'organisation de la peau native – n'étaient pas en mesure de se différencier correctement lorsque les niveaux de glucose étaient inférieurs à la normale. Un examen plus approfondi a révélé que l'expression de plus de 3 000 gènes dans les cellules était affectée par les faibles niveaux de glucose; Beaucoup de ces gènes ont codé des protéines connues pour être impliquées dans la différenciation cutanée.
La différenciation de la peau organoïde a repris lorsqu'elle a été cultivée dans un liquide contenant un analogue de glucose qui ne peut pas être métabolisé par les cellules – montrant à nouveau que l'effet sur la différenciation cellulaire est distinct du rôle du glucose en tant que source d'énergie.
« Ce fut vraiment le plus gros choc », a déclaré Khavari, « parce que nous étions coincés dans l'état d'esprit que le glucose est une source d'énergie et rien d'autre. Mais ces analogues de glucose soutiennent la différenciation aussi bien que le glucose ordinaire. »
Conseils du rôle du glucose
Il y a eu des encluses du rôle en coulisses du glucose. Les cellules souches embryonnaires, qui peuvent se différencier en chaque cellule du corps, perdent cette capacité lorsqu'elle est cultivée en présence de niveaux élevés de glucose – vraisemblablement parce que l'augmentation du glucose stimule les cellules à différencier et à perdre leur «tige». De plus, les personnes ayant des niveaux de glucose élevée en raison du diabète éprouvent souvent une altération de la cicatrisation des plaies et de la régénération tissulaire.
De plus, certains analogues de glucose se sont révélés prometteurs dans les essais précliniques et cliniques en tant que thérapies anticancéreuses. Bien qu'ils aient été développés pour affamer les cellules cancéreuses de l'énergie, ces nouvelles résultats suggèrent qu'ils peuvent plutôt inciter les cellules cancéreuses immatures à se différencier.
En creusant plus profondément, Lopez-Pajares, Khavari et leurs collègues ont révélé que les niveaux de glucose augmentent en raison d'une augmentation de la production d'une protéine qui transporte du glucose de l'extérieur de la cellule à son intérieur. Une fois à l'intérieur, le glucose se lie à des centaines de protéines, dont une appelée IRF6, qui augmentent l'expression de nombreux gènes impliqués dans la différenciation. Lorsque le glucose se lie à l'IRF6, il amène la protéine à changer sa conformation d'une manière qui change sa capacité à influencer l'expression des gènes et à conduire la différenciation.
« Nous voyons du glucose agir comme un signal de diffusion dans la cellule, contrairement aux cascades de signalisation très spécifiques qui conduisent de nombreuses fonctions cellulaires », a déclaré Khavari. « Lorsque les niveaux de glucose augmentent dans une cellule, ils montent partout, tout à coup. C'est comme une alarme incendie qui s'éteint dans une caserne de pompiers. Tout le monde dans la caserne de pompiers s'active en réponse. »
Les chercheurs espèrent en savoir plus sur le fonctionnement du glucose dans les cellules malades et saines.
« Cette constatation est un tremplin pour la recherche sur la dérégulation des niveaux de glucose, qui affecte des centaines de millions de personnes », a déclaré Khavari. « Mais il est également susceptible d'être important dans le développement du cancer parce que le cancer est une maladie de différenciation échouée. Il s'agit d'un domaine entièrement nouveau et en croissance. Les gens ont pensé que de petites biomolécules comme le glucose étaient assez passives dans la cellule. Il s'agit d'un autre élément de preuve pour accorder une attention particulière aux autres rôles que ces molécules pourraient jouer. »
L'étude a été financée par les National Institutes of Health (subventions R01Ar043799, AR045192, K01AR070895 et P30CA124435) et l'Office de recherche et de développement du Département américain des anciens combattants.
