En utilisant les ciseaux Gene Crispr et les cellules souches, les chercheurs de l'Université de Stockholm et du UK Dementia Research Institute (UK DRI) du King's College London ont réussi à identifier un dénominateur commun pour différentes mutations génétiques qui provoquent toutes la maladie neurologique de la SLA. La recherche montre que le dysfonctionnement lié à la SLA se produit dans les usines énergétiques des cellules nerveuses, les mitochondries, avant que les cellules ne montrent d'autres signes de maladie, qui n'étaient pas connus auparavant. L'étude a récemment été publiée dans la revue scientifique Nature Communications.
« Nous montrons que les cellules nerveuses, appelées motoneurones, qui finiront par mourir dans la SLA auront des problèmes peu de temps après leur formation. Nous avons vu le plus tôt signe de problèmes dans les procédés de la cellule des cellules de la cellule, les mitochondries, et aussi dans la façon dont ils sont transportés dans les procédés longs des cellules nerveuses où il y a un grand besoin pour eux et l'énergie qu'ils produisent avec le Dr Marc-David Eva At-Adlund Institut de recherche de démence au Royaume-Uni au King's College de Londres.
L'équipe de recherche a pu établir que ces problèmes étaient communs à toutes les mutations causées par la SLA, qui seront importantes pour les traitements futurs de la maladie.
Cela signifie qu'il existe des facteurs communs qui pourraient être ciblés avec des médicaments, quelle que soit la cause de la maladie. «
Dr Eva Hedlund à l'Université de Stockholm
Cellules reprogrammées
Les chercheurs ont utilisé les ciseaux de gènes CRISPR / CAS9 pour introduire diverses mutations provoquant la SLA dans les cellules souches humaines, appelées cellules IPS. De celles-ci, les motoneurones, les cellules nerveuses qui sont perdues dans la SLA et les interneurones, les cellules nerveuses relativement résistantes à la maladie, ont été produites. Ceux-ci ont ensuite été analysés avec le séquençage d'ARN unique, une méthode qui permet l'identification de toutes les molécules de messager (ARNm) dans chaque cellule individuelle et avec qui comprennent comment fonctionne une cellule particulière, comment il parle à ses voisins et s'il commence à avoir des problèmes.
« Dans les données que nous avons obtenues, nous avons identifié une signature de maladie commune dans toutes les mutations provoquant la SLA, qui était unique aux motoneurones et ne surgissait donc pas dans les neurones résistants », explique le Dr Christoph Schweingruber, premier auteur de l'étude.
Cela s'est produit très tôt et était complètement indépendant de la question de savoir si les protéines mutées à l'origine de la maladie (FUS ou TDP-43) étaient au mauvais endroit dans la cellule ou non.
« Jusqu'à présent, il a été cru que c'est le changement où les protéines se trouvent dans les cellules, appelées erroncalisant, qui se produisent en premier », explique le Dr Marc-David Ruepp.
Une découverte révolutionnaire
Dans la SLA, il est souvent dit que certains problèmes sont causés par une perte de fonction dans une protéine mutée, tandis que d'autres problèmes surviennent en raison de l'opposé, à savoir l'émergence d'une nouvelle fonction toxique qui a été obtenue par la mutation, appelée « gain de fonction », mais selon Eva Hedlund, il n'a pas toujours été facile de clarifier comment il est vraiment connu.
« En faisant diverses mutations CRISPR dans le gène FUS provoquant la SLA, nous avons maintenant pu montrer pour la première fois que la plupart des erreurs survenant sont causées par une nouvelle propriété toxique de la protéine, et non par une perte de fonction », explique le Dr Christoph Schweingruber.
Affectant les usines énergétiques des cellules
Une troisième découverte a été que le transport des mitochondries dans les axones, les extensions des cellules nerveuses où la plupart des mitochondries dans les cellules nerveuses sont nécessaires, a été radicalement affectée dans les lignées ALS. Cela s'est produit indépendamment de la question de savoir si les protéines pathogènes étaient au mauvais endroit dans la cellule ou non.
« Un fait qui pose un problème car il y a un grand besoin de ces usines d'énergie dans les extensions des cellules nerveuses. Sans elles, les cellules nerveuses n'ont pas assez d'énergie pour communiquer correctement avec d'autres cellules », explique le Dr Eva Hedlund.
Les nouvelles découvertes s'ouvrent pour les méthodes de traitement précoce, ce qui pour l'équipe de recherche est un travail continu en cours.
« Nous essayons de comprendre comment ces erreurs précoces se produisent dans les motoneurones sensibles dans la SLA, et comment il affecte les niveaux d'énergie dans les cellules et leur communication et les contacts nécessaires avec les fibres musculaires. Nous pensons que ce sont des clés importantes pour comprendre pourquoi les synapies entre les motoneurones et les muscles sont brisées dans la SLA et pour identifier de nouvelles cibles pour les thérapies », explique le Dr Eva Hedlund.
